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马飞教授：38年磨一剑，伊那利塞突破三大研发困境开启乳腺癌精准诊疗新时代

04月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌治疗的发展历程中，HER2的发现以及抗HER2治疗药物的上市，成功开创了靶向治疗的新时代，极大地提高了患者的长期生存率。如今，PI3K抑制剂正逐渐成为乳腺癌靶向治疗下一个新时代的开创者。近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准伊赫莱®（通用名：伊那利塞片）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，标志着PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌正式迈入分子靶向精准治疗时代。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，盘点PI3K抑制剂研发难点及PIK3CA突变患者面临的临床困境，展望伊那利塞获批后的乳腺癌精准治疗新时代。

38年磨一剑，伊那利塞突破三大研发困境

马飞教授：PIK3CA突变在乳腺癌中非常重要，长期以来都是重要的临床候选靶点。但长期以来该靶点成药也面临一定难度，主要在于三个方面。

第一是靶点的复杂性。PIK3CA基因编码的 p110α 蛋白是PI3K通路中最重要的节点的催化亚基^[1]。由于PI3K通路参与调控细胞生长、增殖和存活等多种重要的生物学过程，具有功能的广泛性，因此在开发药物时便需要极高的精准性，避免产生脱靶效应^[1]。

第二是药物开发难度较大，研发成本较高，设计可以特异性结合PIK3CA突变的小分子药物存在较高的技术难度，需要较大的研发成本。

第三点则是由于PI3K通路在众多生理功能中的重要作用所带来的靶向治疗安全性、耐受性问题。例如在血糖代谢过程中，PI3K通路就发挥很重要的作用，因此抑制PIK3CA突变的药物就可能会导致高血糖、高血脂等代谢不良事件，从而限制了药物的临床应用。另外，PIK3CA抑制剂还有可能引起其他一些系统性毒性，例如免疫抑制、心血管毒性等，这些问题我们都需要在药物开发和临床应用中逐一加以解决。

另外，抑制PI3K通路可能导致其他信号通路的代偿性激活，从而削弱药物的治疗效果。因此在药物开发过程中需要提高药物的选择性和效力，减少代偿性激活的可能性。

伊那利塞作为新一代口服、强效、高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，可精准靶向PI3Kα亚基，从源头阻断PI3K通路异常激活，显著增强药物疗效并扩大安全性窗口。

PIK3CA突变患者面临三重困境，此前临床需求未能得到满足

马飞教授：目前来说，对于PI3K通路的抑制在临床中还存在困境。第一，PI3K通路是高突变率通路，同时也是不良预后因素。PIK3CA突变在HR+/HER2-乳腺癌中是最常见的异常形式，特别是相比较于西方人群，中国人群的PIK3CA突变率可能会更高，达到40%~50%，甚至更高。因此PIK3CA突变的HR+乳腺癌是临床中需要重点关注的患者群体^[2-4]。

第二，PIK3CA突变是乳腺癌中的独立不良预后因素。荟萃分析显示，HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，无论接受怎样的治疗策略，PIK3CA突变阳性患者的中位无进展生存期（mPFS）都要短于PIK3CA突变阴性患者^[5]。而且研究还发现PIK3CA突变可以导致PI3K通路的异常活化，诱导AKT的磷酸化，使得ER相关调控基因上调，最终导致内分泌治疗的原发性或获得性耐药^[6,7]。这使得PIK3CA突变的患者在治疗过程中面临更大的挑战，需要新的治疗策略来克服耐药，改善预后。

第三，PI3K通路的治疗选择有限，亟需有效、可及的精准治疗方案。目前，对于PIK3CA突变、内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往通常以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂作为最主要的优先推荐方案。但是PIK3CA突变人群使用该方案的疗效获益有限，难以满足临床需求。而针对PI3K通路的药物研发一直颇为波折，早期的泛PI3K抑制剂因为广泛抑制的问题，导致副作用比较大，多款药物都因为疗效有限且副作用严重，导致了研发的失败。

近年来，取得一定进展的是Alpelisib，目前它已经在美国获得批准上市，但是在中国尚未获批。但Alpelisib的临床研究显示，其常见不良反应中高血糖的发生率比较高，并且呈现剂量依赖性增加，需要中断或减少剂量，或者同时使用类似于二甲双胍的降糖药，才有可能控制这部分不良反应。同时，也有超过40%的患者以剂量依赖性方式出现皮肤不良反应，这会一定程度上影响患者的治疗感受和疗效^[8,9]。因此，在临床上我们急需更精准、更高效、耐受性更好的PI3K抑制剂，改变临床诊疗现状。

权威指南、共识推荐，伊那利塞推动乳腺癌治疗领域进入精准诊疗新时代

马飞教授：根据伊那利塞INAVO120研究结果，目前NCCN指南已经将伊那利塞联合内分泌治疗作为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的推荐选择^[10]。而在刚刚更新的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》中^[11]，也将伊那利塞联合内分泌治疗列为原发性或继发性内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗可选方案，并给予了1B级推荐。

目前，国内外指南、共识都对PIK3CA基因检测的重要性和必要性进行了阐述，都建议HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应该尽早接受PIK3CA基因突变检测，以指导精准靶向治疗。与此同时，我们也关注到病理学界也出版了《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》^[12]，围绕PIK3CA基因突变检测的关键问题展开了全面的阐述，重点涵盖了检测流程的优化、常见与罕见突变位点的解析、质量控制要求以及多位点突变的临床意义等内容。这一共识将进一步推动国内检测流程的规范化，提升检测的准确性和可重复性，从而为乳腺癌患者的个体化治疗策略提供重要依据。

三十八年等一回，期待伊那利塞惠及更多患者。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
[4] ZM Shao, et al. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357.
[5] Wright SCE, et al. 2021 Mar 26;13(7):1538.
[6] Miller TW, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.
[7] Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
[8] Juric D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.
[9] Wang DG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;183(1):227-237.
[10] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. 2025 Version 2.
[11] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.
[12] 中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125.

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专家简历

专家介绍

马飞

中国医学科学院肿瘤医院

内科治疗中心主任，主任医师，博士生导师

教育部“长江学者”特聘教授
北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授
国家重点研发计划重点专项首席科学家
国家自然科学基金重点项目负责人
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
健康中国研究中心癌症防治专委会主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

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