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孙涛教授：破解PIK3CA靶点“不可成药”难题，伊那利塞为乳腺癌精准治疗注入新动能

04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PIK3CA基因突变广泛存在于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HR+/HER2−）乳腺癌中，与内分泌治疗耐药和不良预后密切相关。然而，由于PI3K通路的靶点复杂性、安全性挑战及代偿性信号激活，PIK3CA长期被视为“难以成药”的靶点。伊那利塞（Inavolisib）作为新一代口服、高选择性PI3Kα抑制剂，通过靶向并降解突变蛋白，从机制上打破了上述限制。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授深度剖析PIK3CA靶点的成药挑战与临床困境，聚焦伊那利塞在应对内分泌耐药中的机制创新与实践价值。

为何PIK3CA长期被视为“难以成药”的靶点？多重壁垒制约研发进展

孙涛教授：PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键催化亚基，在调控细胞的生长、增殖和存活等生命活动中发挥着核心作用^[1]。由于该信号通路涵盖多个亚型，功能交叉且复杂，实现对PI3Kα亚型的精准抑制，同时避免干扰其他亚型功能，对药物的选择性与特异性提出了较高要求。同时，开发能够特异性结合并有效抑制PI3K的口服小分子药物，不仅需依赖高度精准的结构设计与药效优化能力，同时面临研发周期长、技术难度大和成本高昂等挑战，显著提升了成药难度。

此外，PI3K/AKT/mTOR信号通路还深度参与葡萄糖代谢调控^[2]，其抑制作用常伴随高血糖等代谢异常，严重影响患者的治疗依从性。更值得关注的是，早期PI3K抑制剂在临床使用中还暴露出一系列系统性不良反应，包括免疫抑制、皮肤毒性及心血管事件等，进一步制约了其广泛应用。

在疗效层面，PI3K通路的单一抑制易引发其他信号通路的代偿性激活，削弱抗肿瘤效果，成为限制持久治疗获益的重要机制。因此，如何提升靶向选择性，并在最大程度上规避代偿通路激活，已成为PI3K抑制剂研发的关键技术壁垒。

在这一背景下，伊那利塞作为新一代口服、高选择性PI3Kα抑制剂及突变蛋白降解剂，通过精准靶向PI3Kα亚型，从源头阻断通路异常激活，显著增强抗肿瘤活性，同时大幅改善安全性与耐受性，突破了传统PI3K抑制剂在选择性、安全性与疗效方面的多重限制。

突变率高、预后差，PIK3CA突变HR+乳腺癌患者治疗仍存诸多挑战

孙涛教授：PIK3CA突变是HR+/HER2−乳腺癌中最常见的基因变异之一^[3]。相较于西方人群，亚洲患者的突变发生率更高，在中国人群中甚至可达40%至50%^[4]，因此，这一群体应成为临床治疗关注的重点。

PIK3CA突变已被证实是乳腺癌的独立不良预后因子。一项荟萃分析表明，无论采用何种治疗方案，携带PIK3CA突变的HR+/HER2−转移性乳腺癌患者，其中位无进展生存期（PFS）普遍短于野生型患者，显示出更差的临床预后^[5]。

从机制层面来看，PIK3CA突变导致PI3K信号通路异常激活，进而诱导雌激素受体（ER）磷酸化，使ER介导的转录调控增强，最终诱发原发性或继发性内分泌治疗耐药^[6-7]。这也使得该类患者在治疗过程中面临更为严峻的挑战。

另一个核心问题在于治疗选择的局限性。目前针对PIK3CA突变并发生内分泌耐药的HR+/HER2−晚期乳腺癌，主要治疗策略仍以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主。然而，该方案对于突变人群的疗效提升有限，远不能满足临床未被满足的治疗需求。

针对PI3K通路的靶向药物开发历经多次波折。早期泛PI3K抑制剂由于缺乏亚型选择性，广泛抑制不同PI3K亚型，导致毒性反应较大，疗效亦不尽如人意，多个候选药物因此在临床开发阶段被迫终止。近年来，Alpelisib作为首个PI3Kα选择性抑制剂在美国获批上市，虽取得阶段性进展，但仍存在一定局限性：其高血糖不良反应呈剂量依赖性上升，需中断或调整剂量，并联合使用二甲双胍等降糖药控制^[8]；此外，约42.5%的患者出现剂量相关的皮肤不良事件，也对治疗连续性与患者依从性构成干扰^[9]。

因此，临床亟需一款在精准性、疗效及耐受性方面更优的PI3Kα抑制剂，以打破现有治疗瓶颈，改善PIK3CA突变HR+/HER2−乳腺癌患者的治疗前景。

伊那利塞实现突破：显著延长PFS，改善耐药患者预后

孙涛教授：伊那利塞作为口服、强效且高度选择性的PI3Kα抑制剂，在多个临床研究中展现出可喜的前景。

在早期GO39374研究中，伊那利塞无论单药还是联合治疗均展现出良好的抗肿瘤活性^[10-11]。随后的III期INAVO120研究进一步证实了其在PIK3CA突变HR+/HER2−晚期乳腺癌中的疗效和安全性^[12]。

该研究纳入接受辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内进展、未经晚期治疗的患者，比较伊那利塞联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）和氟维司群治疗方案与对照组的差异。结果显示，伊那利塞联合组中位PFS为15.0个月，远优于对照组的7.3个月，风险比为0.43，疾病进展或死亡风险降低57% (p<0.001)。

更重要的是，无论患者是否处于绝经状态、有无肝转移、原发或继发耐药状态，各亚组均展现出一致的获益。此外，在21.3个月中位随访时，联合治疗方案的从随机化至下一线治疗结束或死亡时间（PFS2）显著延长至24个月（对照组为15.1个月，HR=0.59）^[13]。从随机化到接受后续化疗的时间（TFSC）也明显延长（伊那利塞组尚未达到，对照组为15个月，HR=0.53）。

这一系列数据充分表明，伊那利塞不仅在一线治疗中实现了突破性进展，还为HR+/HER2−、PIK3CA突变乳腺癌患者带来持久且广泛的治疗获益。

三十八年等一回，期待伊那利塞尽快纳入医保，惠及更多患者。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
[4] ZM Shao, et al. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357.
[5] Wright SCE, et al. 2021 Mar 26;13(7):1538.
[6] Miller TW, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.
[7] Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
[8] Juric D, et al. J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.
[9] Wang DG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;183(1):227-237.
[10]Juric D, et al. 2019 SABCS. Abstract OT1-08-04.
[11] Jhaveri K, et al. 2019 SABCS. Poster P1-19-46.
[12] Jhaveri kl, et al. 2023 SABCS. Abstract GS03-13.
[13] Juric D, et al. 2023 ASCO. Abstract 1003.

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专家简历

专家介绍

孙涛

辽宁省肿瘤医院

乳腺内科主任，主任医师，教授，博士生导师

国务院特殊津贴专家、二级教授

辽宁青年名医
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
辽宁省药学药物临床评价研究专业委员会副主委

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

04月26日

范艳玲

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

伊那利塞作为口服、强效且高度选择性的PI3Kα抑制剂，在多个临床研究中展现出可喜的前景。

04月26日

李祥印

解放军联勤保障部队第967医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

04月26日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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