首页 > 文章详情

十邑论坛第288期 | 多模式治疗新视野：放射疗法联合免疫检查点抑制剂在微卫星稳定结直肠癌肝转移中的潜力

04月01日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来来自麻省总医院的Theodore S. Hong教授分享的下消化道癌的多模式治疗方法。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

00:00

赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

微卫星稳定型下消化道肿瘤的免疫治疗困境

免疫检查点抑制剂（ICIs），如靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的药物，已在多种癌症治疗中取得突破，尤其是在具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤中。然而，在下消化道肿瘤领域，特别是占据大多数的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌中，这类免疫疗法的效果却普遍不佳。这些肿瘤通常被认为是“冷肿瘤”，意味着它们的肿瘤微环境中缺乏足够的免疫细胞浸润，或者存在强烈的免疫抑制信号，使得免疫系统难以识别并攻击癌细胞。既往研究结果显示，无论是单独使用第一代CTLA-4抑制剂还是PD-1抑制剂，在未经选择的MSS结直肠癌患者中，能够观察到的客观缓解率非常低（图1）。这表明，对于这类患者群体，单纯依赖现有的标准免疫检查点抑制剂策略，往往难以获得理想的治疗效果，亟需探索新的治疗模式来“加热”这些冷肿瘤，增强其对免疫治疗的敏感性。

图片1.jpg

图1.在MSI-H结直肠癌中ICI结果

放疗联合免疫检查点抑制剂的尝试与挑战

基于放射治疗可能诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原，并可能改变肿瘤微环境的理论基础，研究者们开始探索将放疗与免疫检查点抑制剂联用的策略，期望通过放疗的局部作用增强全身的抗肿瘤免疫反应。麻省总医院早期启动了一项临床研究尝试在难治性MSS结直肠癌患者中评估这种联合方案。该研究设计为，患者首先接受双重免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）治疗，随后在第二个治疗周期，对患者体内的一个肿瘤病灶进行短程、较高剂量的放射治疗（8 Gy x 3），同时继续使用双重免疫检查点抑制剂（图2）。

然而，研究实践中遇到了挑战。在难治性患者队列中，由于前期需接受6周可能无效的ICI治疗，加上入组流程耗时，导致高达32%的患者在接受计划中的放疗前即退出研究。尽管如此，初步结果显示，在按方案治疗的患者中，仍观察到约15%的客观缓解率，且部分患者获得了超过一年的持久缓解，提示联合策略具有一定潜力（图3）。后续调整方案将放疗前提至早期，但总体缓解率和疾病控制率与首次研究相似，提示单纯调整时序可能并非核心解决方案。研究中也排除了高肿瘤突变负荷（TMB）作为主要应答因素的可能性。

图片2.jpg

图2. 麻省总医院早期研究设计

图片3.jpg

图3. 麻省总医院早期研究结果

免疫抑制的关键因素及放疗的潜在逆转机制

在探索联合治疗效果不显著的原因时，密歇根大学团队的一项重要研究提供了关键线索。他们发现，活动性肝转移灶可以通过巨噬细胞介导的机制清除T细胞，从而显著抑制全身性免疫治疗（尤其是ICI）的疗效。这一发现与临床观察到的现象（如肺癌、黑色素瘤患者中，有活动性肝转移者对ICI应答率更低）相符。肝脏作为一个具有免疫特权的器官，其独特的免疫微环境受到严格调控，以维持对来自肠道的大量抗原的耐受，这可能也促进了对肿瘤免疫的抑制。

密歇根大学的动物模型研究显示，虽然皮下移植瘤对PD-1抑制剂有反应，但肝内移植瘤则无反应；然而，当对肝内肿瘤进行放疗后，肿瘤恢复了对PD-1抑制剂的敏感性（图4）。这提示，肝脏转移灶的免疫抑制状态并非不可逆转，局部放疗可能通过改变肝脏肿瘤微环境，打破这种免疫抑制，从而“拯救”免疫治疗的疗效。

图片4.jpg

图4. 密歇根大学研究结果

肝脏定向放疗的潜力与未来展望：多模式治疗的新方向

基于肝转移可能介导免疫抑制以及放疗可能逆转这一现象的认识，研究者们回顾性地分析了前述两项联合放疗与双重免疫检查点抑制剂研究的数据。当单独分析那些未接受放疗照射的病灶时，总体的客观缓解率约为12%，疾病控制率约为33%。然而，当把目光聚焦于伴有肝转移的患者亚组时，一个有趣的现象出现了：这个亚组的客观缓解率和疾病控制率反而显著更高。进一步探究发现，在这些对治疗产生应答或疾病稳定的肝转移患者中，绝大多数（9例中有7例）实际上接受了针对其肝脏转移灶的放射治疗（图5）。Cox模型分析亦证实，虽然肝转移本身是预后不良因素，但在伴有肝转移的患者中，接受肝脏定向放疗（而非其他部位放疗）与生存率的提高显著相关（图6）。

这些结果强烈提示，肝转移灶是影响MSS CRC患者ICI疗效的关键部位特异性因素，而肝脏定向放疗可能是克服这种免疫抑制、恢复ICI敏感性的有效策略。这一系列发现促成了一项新的、更大规模的前瞻性III期临床试验的启动，该试验旨在前瞻性地验证在伴有肝转移的MSS CRC患者中，双重ICI联合肝脏定向放疗对比标准系统治疗的疗效。这项研究的成果备受期待，有望为MSS下消化道肿瘤的多模式免疫治疗开辟新的方向，证实通过精准调控特定转移部位的免疫微环境来提升整体治疗效果的可行性。

图片5.jpg