非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗一直是肿瘤学领域的重点研究方向。近年来，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1治疗）在NSCLC治疗中取得了显著进展，但患者对抗PD-1治疗的反应存在显著差异。为了更好地理解这种差异的生物学基础，我国多位顶级院校专家联合开展了一项最新的研究，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体（TCR）测序技术，对234例接受抗PD-1治疗的NSCLC患者的肿瘤样本进行了深入分析，揭示了肿瘤免疫微环境（TIME）的异质性及其与治疗反应的相关性。近期，该研究于Cell上发表，【肿瘤资讯】特别整理精华内容，以飨读者。
探索免疫微环境对NSCLC治疗反应差异的影响
非小细胞肺癌（NSCLC）包括肺鳞状细胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD），常在晚期才被诊断，导致治愈机会有限。尽管新辅助化疗联合免疫治疗（如抗PD-1治疗）在改善手术结果方面显示出潜力，但患者对抗PD-1治疗的敏感性存在显著差异，其背后的机制尚不清楚。本研究旨在通过单细胞技术，深入剖析NSCLC患者的肿瘤免疫微环境（TIME），以揭示免疫异质性与治疗反应之间的关系。
单细胞测序揭示NSCLC免疫微环境异质性
研究团队前瞻性地跟踪了334例接受抗PD-1联合化疗的NSCLC患者，并对其中234例患者的术后肿瘤样本进行了单细胞RNA和TCR测序（scRNA/TCR-seq）。通过对1,254,749个肿瘤浸润免疫细胞的分析，研究者们识别出51种免疫细胞亚型，包括T细胞、自然杀伤（NK）细胞、B细胞和髓系细胞。基于这些免疫细胞亚型的丰度，研究者利用非负矩阵分解（NMF）方法将患者分为五种不同的TIME亚型，每种亚型均与不同的治疗反应相关。
五种TIME亚型与治疗反应及预后相关联
1. TIME亚型与治疗反应：五种TIME亚型与不同MPR率相关。TIME-NK和TIME-BE亚型MPR率最高（75.9%和68.6%），而TIME-Treg亚型最低（6.5%）。LUAD患者MPR率低于LUSC患者，可能因PD-L1表达较低。
2. FGFBP2+ NK/NK样T细胞：在TIME-NK亚型中，FGFBP2+ NK细胞和NK样CD8+ T细胞富集，表现出高细胞毒性，且与化疗预处理后的肿瘤细胞杀伤能力增强相关，提示其在化疗和免疫治疗协同作用中的重要性。
3. B细胞聚集与TLS：TIME-BE亚型患者中B细胞聚集显著，形成TLS，与Tfh和树突状细胞浸润相关。成熟TLS的存在与更好的治疗反应相关。
4. T细胞亚型差异：TIME-Teff和TIME-Treg亚型在T细胞亚型组成上差异显著。TIME-Teff富集MAITs和效应记忆T细胞，而TIME-Treg富集Tex和终末耗竭T细胞，且CCR8+ Treg细胞比例增加，表现出高免疫抑制潜力。
5. T细胞克隆扩增：TIME-Teff和TIME-Treg患者在Tex相关细胞和CCR8+ Treg细胞的克隆扩增上存在差异。TIME-Teff中Texp细胞比例更高，而TIME-Treg中终末耗竭T细胞比例更高。非MPR患者分为Treghi和Treglow两种克隆扩增模式。
6. Texp细胞与无复发生存（RFS）：Texp细胞在Tex相关细胞中的比例与RFS显著相关。每增加10%的Texp细胞比例，复发风险降低51%，优于病理反应率（PRR）预测复发风险，且在非MPR患者中能有效区分复发风险。
NSCLC免疫治疗的突破与展望
本研究通过单细胞图谱分析，揭示了NSCLC患者接受抗PD-1治疗时免疫微环境的异质性，识别出与治疗反应和无复发生存相关的免疫特征，为理解免疫治疗反应机制及优化治疗策略提供了新视角和潜在生物标志物。
研究虽有进展，但存在局限，如缺乏治疗前样本分析及LUAD患者研究数量有限。未来可探索治疗前后免疫特征动态变化，扩大患者群体验证发现，并开展FGFBP2+ NK/NK样T细胞和CCR8+ Treg细胞的功能验证实验，为免疫治疗机制研究提供新方向。这项研究为NSCLC免疫治疗带来新希望，有望改善患者预后。
Liu Z, Yang Z, Wu J, et al. A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer. Cell. 2025 Mar 19:S0092-8674(25)00291-0. doi: 10.1016/j.cell.2025.03.018. Epub ahead of print. PMID: 40147443.
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