近年来，随着乳腺癌治疗不断向精准化迈进，PI3K/AKT/mTOR通路的研究进展为激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者带来新的治疗希望。作为该通路中最常见的基因变异，PIK3CA突变在HR+乳腺癌患者中的高频率出现及其对治疗效果的显著影响，使其成为当前研究与临床关注的焦点。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授，从临床实践出发，深度剖析PIK3CA突变乳腺癌患者所面临的治疗挑战，并解读新一代PI3Kα抑制剂伊那利塞在HR+乳腺癌精准治疗领域的价值与未来前景。
PIK3CA突变常见但难治，治疗选择仍面临多重挑战
李惠平教授：PIK3CA突变在激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的乳腺癌（HR+/HER2-乳腺癌）中高度常见，其突变率高达30%–40%，在中国人群中的突变率甚至可能略高[1]。该突变不仅是HR+/HER2-乳腺癌中最常见的遗传改变之一，同时也被证实是影响乳腺癌患者预后的独立不良因素。
临床研究显示，PIK3CA突变可通过异常激活PI3K通路，促进雌激素受体（ER）的磷酸化，上调ER相关调控基因的表达，进而导致原发性或继发性的内分泌耐药[2]。对于转移性乳腺癌患者而言，这类突变显著缩短无进展生存期（PFS），增加治疗失败风险，从而为临床治疗带来更大挑战。
目前，HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗策略多以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主，但在PIK3CA突变人群中，疗效常受到限制。有研究发现，约20%的患者在接受一线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后中位生存期不足6个月，提示PIK3CA等关键通路突变可能导致一线治疗耐药[3]。
此前的PI3K抑制剂在疗效和安全性之间存在权衡。例如Alpelisib在美国已获得批准，但其不良反应，如高血糖、皮疹等，导致治疗中断或减量的比例较高，影响了治疗依从性。因此，临床上亟需更高效、低毒、靶向性更强的PI3Kα抑制剂，以突破现有治疗瓶颈。
伊那利塞联合治疗超双倍PFS获益，为精准治疗提供新方案
李惠平教授：伊那利塞是一种新型的高选择性的PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂，既往的I期和Ib期研究已经初步显示其具有良好的抗肿瘤活性。最关键的是III期INAVO120研究，这是一项针对PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的全球多中心临床试验[4]，我们中心也参与其中并入组了相应患者。
该研究纳入的是在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内发生疾病进展的患者，且需通过ctDNA或肿瘤组织检测确认PIK3CA突变。治疗方案为伊那利塞联合CDK4/6抑制剂哌柏西利和氟维司群，与哌柏西利联合氟维司群方案进行对比。
研究结果显示，伊那利塞联合治疗组的中位PFS达到15个月，而对照组为7.3个月，疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.001）。这一显著疗效在不同亚组中均有体现，无论是不同地区、绝经状态、有无肝转移、原发或继发内分泌耐药患者，均从联合治疗中获益。
更为重要的是，伊那利塞联合方案还显著延长了PFS2，即从随机分组到下一线治疗开始或死亡的时间，达到24个月（对照组为15.1个月，HR 0.59 [95% CI, 0.42–0.83]）[5]。这提示该药物不仅改善当前疗效，还可能通过降解PIK3CA突变蛋白，恢复后续治疗敏感性，从而延缓进入化疗阶段的时间。
这些数据为PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者提供了重要的治疗突破，显著满足了这类患者的精准治疗需求。
基因检测应尽早纳入路径，推动精准治疗从“可及”走向“可及+可用”
李惠平教授：基于INAVO120研究的积极结果，伊那利塞联合方案已被多个国际权威指南纳入为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的推荐方案。中国《晚期乳腺癌规范诊疗指南》也明确将其列为原发性或继发性内分泌耐药人群的可选治疗方案。
同时，国内外专家共识均强调了PIK3CA基因检测在治疗决策中的重要性与必要性，建议HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应在一线治疗前完成突变检测，以便在合适的时间点选择靶向治疗。
值得一提的是，《中国乳腺癌PIK3CA突变检测专家共识》也已发布，系统梳理了检测流程优化、常见与罕见突变位点的识别、质量控制标准以及多突变位点的临床意义。这一共识有助于推动我国PIK3CA基因检测的标准化与规范化，为后续治疗提供可靠依据。
然而，目前检测普及率仍面临现实障碍。一方面，检测费用可能对部分患者构成负担；另一方面，突变率在30%-40%之间，意味着部分患者可能检测后无法从靶向药物中获益，这影响了检测的积极性。
我认为，未来应推动检测的广泛覆盖。例如，可探索提供免费或低价的检测机会，尤其在大型医院或筛选中心开展公益项目。此外，若伊那利塞能尽早纳入医保报销目录，不仅能减轻患者负担，也有望形成“检测-治疗”闭环，进一步推动PIK3CA精准治疗策略的落地。
三十八年等一回，期待伊那利塞尽快纳入医保，惠及更多患者。
1. Zhang G, Ren C, Li C, et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142.
2. Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(33):4452-4461.
3. Fillbrunn M, Signorovitch J, André F, et al. PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: a meta-analysis of published clinical trials. BMC Cancer. 2022;22(1):1002.
4. Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596.
5. Dejan Juric et al. First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses.. JCO 42, 1003-1003(2024).
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专家简历
专家介绍
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任
美国德克萨斯大学M.D.Anderson 学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of “Breast Cancer Research and Treatment”
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
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