胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。近日，SPOTLIGHT研究和GLOW研究一致地证实了Claudin18.2作为胃癌新兴靶向治疗靶标的潜力，受到了广泛的关注，同时国内外指南也对Claudin18.2检测进行了推荐更新，正在影响全球胃癌领域的临床诊疗实践。本次【肿瘤资讯】有幸邀请到国内3位知名病理学专家——北京大学肿瘤医院孙宇教授、中山大学孙逸仙纪念医院李海刚教授和云南省肿瘤医院杨承纲教授，共同探讨Claudin18.2检测的全球共识和国内的开展情况。
本期特邀专家——孙 宇 教授
北京大学肿瘤医院病理检验教研室主任，病理专业基地主任
主任医师、博士生导师
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会病理专业委员会常务委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
目前主持北京市自然科学基金面上项目、首都卫生发展科研专项自主创新项目等多项课题
近5年以第一/通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy(2024)、BMC Medicine (2022,2024) 、British Journal of Cancer (2024)、Nature Communications(2022)、Gastric Cancer (2020,2021,2024) 、Laboratory Investigation(2022) 等高水平期刊发表SCI研究论文
主要研究方向：胃、肝胆胰腺肿瘤的病理诊断及分子分型、免疫微环境研究
本期特邀专家——李海刚 教授
中山大学孙逸仙纪念医院病理科副主任，
主任医师、副教授、硕士生导师、头颈疾病亚专科主任
中国抗癌协会肿瘤标记专业委员会CTC技术专家委员会委员
广东基层医药学会细胞病理与分子诊断专委会副主委
广东省肿瘤康复学会胸部肿瘤康复分会副主委
本期特邀专家——杨承纲 教授
云南省肿瘤医院病理科主任
主任医师、昆明医科大学硕士研究生导师
云南省医学学科带头人
云南省医疗卫生人才（原名医）
云南省抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
云南省医师协会病理科医师分会副主任委员
云南省医学会病理学分会副主任委员
云南省医院协会临床病理管理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤病理专业委员会委员
云南省预防医学会肺癌专业委员会常务委员
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会常务委员
云南省病理质量控制中心专家委员会专家
云南省肿瘤诊疗质控中心专家委员会委员
Q1：胃癌是临床上常见的恶性肿瘤，对全球人民的身体健康和生命安全造成了很大的危害， 近期针对Claudin18.2靶点的靶向药物获批为患者带来了新希望，请您分享下Claudin18.2作为新靶点的全球认知现状如何？
孙宇教授：Claudin18.2作为胃癌治疗新靶点的全球认知正在迅速提升，其被认为是近年来胃癌领域最重要的突破之一，主要体现在：
第一，关键性临床试验的推动：随着一系列重要临床试验（如SPOTLIGHT、GLOW）[1-2]的成功，特别是佐妥昔单抗作为全球首个靶向Claudin18.2药物获批上市，Claudin18.2在全球肿瘤界、尤其胃癌领域获得了前所未有的关注和认可。该靶点已经从一个研究中的分子，变成了在实践中可行、在诊疗中可及的治疗靶点。上述临床试验在全球范围内开展入组，研究者和受试者来自全球不同的国家和地区，研究的阳性结果强有力地证明靶向Claudin18.2治疗胃癌的有效性，也极大加速了Claudin18.2靶点在全球的认知。
第二，学术会议和指南的重视：在近年开展的国际重要学术会议（如ASCO、ESMO、AACR等）上，关于Claudin18.2的研究报告数量显著增加，成为胃癌领域的热议话题。一些国内外权威的临床指南（如NCCN指南、CSCO指南等）也将Claudin18.2检测和靶向治疗纳入推荐，这也进一步提升了其临床地位。
第三，制药行业的积极投入：从全球Claudin18.2研发来看，佐妥昔单抗的成功上市吸引了制药行业的广泛关注和投入，我们看到多家制药公司针对Claudin18.2疗法的研发管线正在快速推进，除了Claudin18.2抗体外，其他研发平台如CAR-T、ADC等也取得了可喜的进展，这预示着未来将有更多基于Claudin18.2靶点的治疗药物出现，为患者带来更多的选择空间。
第四，医生和患者的认知提升：随着媒体的报道和科普的宣传，医生和患者对胃癌抗Claudin18.2的疗效不断认可，这有助于提高医患对靶向检测、精准治疗的意识，促进临床实践的应用。
总之，Claudin18.2作为胃癌的新兴靶点，在全球范围内正处于认知快速提升的阶段。佐妥昔单抗的获批是一个重要的里程碑，开启了胃癌Claudin18.2靶向治疗的新时代。
Q2：请您从病理专家的角度谈谈，胃癌中Claudin18.2的表达有何特点？Claudin18.2阳性患者通常伴随哪些临床病理特征？
李海刚教授：Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，在维持细胞极性和屏障功能，以及促进耐酸性方面发挥重要作用。一般情况下，Claudin18.2在胃上皮细胞中有限表达，并不暴露在外，但当细胞发生癌变时，细胞极性受到破坏，Claudin18.2抗原暴露，且表达显著上调[3]。不同文献报道的Claudin18.2阳性率范围较广，在20%~60%之间，这可能与检测方法、抗体选择、判读标准及研究人群密切相关。SPOTLIGHT和GLOW研究的联合分析表明[4]，在4507例晚期胃癌患者中，Claudin18.2阳性占比为38.4%，并且无论是活检标本还是手术标本、胃癌原发灶还是淋巴结转移或远处转移灶之间，Claudin18.2的阳性率均呈现出高度的一致性。此外，在弥漫型胃癌中，Claudin18.2的表达明显升高，可能与该类患者易复发、预后差相关。
在胃癌生物标志物方面，Claudin18.2阳性与HER2阳性、dMMR/MSI-H的重叠度较低，而与PD-L1有一定的共表达，且Claudin18.2阳性胃癌中，CD4/CD8阳性T细胞占比较高，提示抗Claudin18.2靶向治疗可能与抗PD-1免疫治疗存在协同增效作用。在Claudin18.2阳性肿瘤与临床病理特征及预后的相关性方面[5]，已发表的几项回顾性研究未得到一致的结论。目前一般认为，Claudin18.2的表达与肿瘤分期无明显的相关性，但在腹膜转移胃癌患者、低粘附性肿瘤或弥漫型胃癌中，Claudin18.2阳性率较高。此外，在胃癌中，有一类特殊的CLDN18基因融合变异——CLDN18:ARHGAP，携带该融合突变的患者通常伴随Claudin18.2高表达，这类患者往往伴随肿瘤早发、弥漫型胃癌及预后较差。
Q3：佐妥昔单抗作为全球首个Claudin18.2靶向治疗药物，已在多个国家、地区获批，极大改善了晚期胃癌患者的生存现状。请您谈谈，这对国内外指南有何推动？
杨承纲教授：佐妥昔单抗是全球首个获批的靶向Claudin18.2的单克隆抗体，获批适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，于2024年3月26日最先在日本获批，随后又在英国、美国、中国等多个国家获批，极大推动了全球权威胃癌诊疗指南的更新。
1）在2024年3月发布的泛亚ESMO临床指南[6]中，首次提到“如果药物可及，可考虑采用佐妥昔单抗联合化疗用于Claudin18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线患者“，指南同时提到，“如果检测可及，可采用免疫组化方式检测Claudin18.2表达水平。”由于在撰写本指南时，佐妥昔单抗联合化疗还未得到监管机构的获批，因此对于联合药物和Claudin18.2检测的推荐力度并不高。
2）美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[7]是全球肿瘤医生普遍认可和遵循的权威指南，其更新及时，能反映肿瘤领域的最新进展。在2024年12月，NCCN胃癌指南做了新版修正，正式将佐妥昔单抗联合化疗纳入晚期胃癌一线治疗的优选方案（1类证据）。指南明确建议，所有考虑使用佐妥昔单抗治疗、既往未经治疗的不可手术的局部晚期、复发性或转移性G/GEJC患者都应进行Claudin18.2检测，且NCCN指南将Claudin18.2阳性定义为IHC显示≥75%肿瘤细胞中有中度或强度Claudin18.2膜染色。
3）中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[8]由国内知名肿瘤专家参考国内外指南和最新研究结果，并结合自身多年临床经验制定而成，是我国临床工作者集体智慧的结晶。在2024版CSCO胃癌诊疗指南中，将“拟针对Claudin18.2靶点治疗建议进行Claudin18.2表达检测（2A类）”的推荐等级由2023年版的III级推荐改为II级推荐。并新增指南注释：Claudin18.2通过免疫组化（IHC）检测，目前阳性判读标准仅来自临床试验。Claudin18.2阳性由肿瘤细胞完整、基底外侧或外侧膜染色的强度，以及肿瘤细胞膜着色所占百分比两个方面决定，充分体现了CSCO指南的严谨性。
Q4：Claudin18.2是胃癌靶向治疗领域冉冉升起的新星，请您为我们分享一下，目前国际上针对Claudin18.2检测形成了哪些共识？
孙宇教授：正如NCCN和CSCO指南中所述，目前关于Claudin18.2阳性标准主要来自临床试验，还未形成统一的Claudin18.2检测标准化流程。这主要是由于IHC本身的局限性、抗体和检测平台选择不同、缺乏统一的判读标准和尚未建立广泛认可的质量评估体系所致。但尽管如此，国内外专家正在积极推动Claudin18.2检测的标准化，并逐步形成一些共识来指导临床实践：
首先，IHC作为Claudin18.2检测的主要方法，VENTANA CLDN18(43-14A)抗体在SPOTLIGHT、GLOW临床研究中得到大样本验证，其检测的稳定性高，因此被认为是目前检测Claudin18.2的优选，也可以作为其他Claudin18.2抗体性能验证的参照；
第二，由于Claudin18.2是膜蛋白，因此肿瘤细胞膜染色是IHC阳性判读的关键，细胞浆染色通常被认为是背景或非特异性染色，不应作为阳性判读的依据；
第三，目前普遍认为指导临床治疗需要考虑染色强度和阳性细胞比例，作为IHC阳性评判的依据。同时，根据NCCN指南2024 V5[7]版本，采用肿瘤细胞膜染色强度中度至强度染色占比≥75%作为阳性阈值；
第四，国际病理学会、肿瘤学会逐渐意识到，实现Claudin18.2检测的标准化，需要加强实验室内外部质量控制，以确保实验室间检测结果的准确性和一致性。近期在Laboratory Investigation杂志上也发表了基于不同检测抗体、分析平台评估Claudin18.2检测的全球环形对比研究结果，相信未来将有更多类似研究来指导Claudin18.2检测抗体及分析平台的选择。
总体而言，国际上对Claudin18.2检测的标准化工作正在进行中，相信随着国际合作交流的不断加强，检测方法、判读标准将趋于优化和统一。在不久的未来，有望出台Claudin18.2检测标准化的国际共识，为患者提供更可靠的检测结果来指导治疗。
Q5: 请您谈谈，在我国胃癌诊疗过程中， Claudin18.2检测的开展现状是怎样的？面临着哪些挑战？
李海刚教授：中国2024版CSCO胃癌诊疗指南建议拟针对Claudin18.2靶向治疗前行Claudin18.2表达检测（II级推荐），极大推动了Claudin18.2检测需求的增长。总体而言，Claudin18.2检测主要依赖于免疫组化（IHC）技术，该技术门槛较低，在我国大多数病理实验室都已成熟，但由于Claudin18.2检测并未广泛普及，病理医生积累的检测经验还相对较少，有待更长时间的摸索和完善。当前，在推动Claudin18.2检测过程中，主要面临如下挑战：
第一，检测标准化和质控的挑战，国内市面上Claudin18.2检测抗体、分析平台选择众多，且不同研究采用不同的阳性评判阈值，目前国内尚没有开展研究来探索不同检测试剂、平台间结果的可比性。IHC技术本身存在一定的主观性，不同病理医生对染色强度的判读可能存在偏差，不同实验室的设备、试剂、操作流程可能存在差异，导致实验室间结果不一致。同时，不同实验室病理报告呈现的内容不同，这也给临床医生进行结果解读时造成了很大的困惑和不便；
第二，检测成本和基层医院病理科检测能力的挑战，目前国内对伴随诊断的医保支付政策尚不完善，Claudin18.2检测费用可能会成为患者和医院的负担，影响检测的普及；中国的医疗资源分配不均衡，基层医院病理科的技术水平和条件相对薄弱，开展Claudin18.2检测可能存在一定的困难；
第三，质量保证和持续改进的挑战，国内尚缺乏Claudin18.2检测的外部质量评估体系，不同实验室间的检测结果可能存在较大差异，因此需尽快建立统一的质控标准，通过定期的室间质评，监控实验室的检测水平，及时发现和纠正问题。同时，Claudin18.2技术和判读标准还在不断发展和完善中，病理科需要不断学习、追踪国际最新进展，持续改进和优化检测流程，提高检测的准确性和效率。
Q6：对于未来Claudin18.2检测在中国胃癌诊疗的应用前景，您如何看待？
杨承纲教授：我对Claudin18.2检测的未来应用持非常乐观的态度，我认为它不仅是精准治疗的关键工具，更是促进中国胃癌的诊疗模式变革的重要驱动力。主要表现为以下几个方面：
第一，精准筛选患者，推动精准医疗理念，Claudin18.2检测是胃癌靶向治疗的前提，可精准筛选适合接受Claudin18.2靶向药物的胃癌患者，中国胃癌群体庞大，Claudin18.2阳性数量可观，有效的检测能帮助医生更精准地制定个体化的治疗方案，提高治疗效率和患者的生存获益；Claudin18.2检测的普及将进一步确立胃癌精准医疗理念地位，促使临床实践从经验性治疗向基于分子标志物指导的精准治疗转变；
第二，助力临床研究，加速新药研发进程，Claudin18.2检测将成为未来更多靶向Claudin18.2新药（包括抗体药物、ADC、CAR-T疗法）临床试验入组的重要标准，通过筛选Claudin18.2阳性患者，可以提高临床试验的成功率，加速新药研发和上市进程，为胃癌患者提供更多的药物选择；Claudin18.2检测的普及和应用，也有助于促进对其生物学功能、耐药机制、与其他生物标志物联合应用的深入研究，如可以探索Claudin18.2与PD-L1等标志物的联合检测，以全面指导胃癌的免疫治疗和靶向治疗；
第三，推动病理发展，提升多学科诊疗水平，为确保Claudin18.2检测的准确性和可靠性，需要由病理科牵头，在中国建立标准化的检测流程、质控体系和室间质控项目，推动中国病理学科在分子诊断和伴随诊断领域的技术水平和规范化程度的提升。开展Claudin18.2检测，有助于提高病理医生在胃癌多学科诊疗团队的地位和作用，未来，病理医生将更多地参与治疗方案的制定和患者管理中，加强与肿瘤内科、外科、消化内科等科室的协作，共同为患者提供最佳的诊疗方案。
1. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
2. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
3. Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-Claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol. 2017 May 12;10(1):105.
4. Kohei Shitara , Rui-Hua Xu , Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW)[C]. 2023ASCO #4035.
5. Fassan M, Kuwata T, Matkowskyj KA, et al. Claudin-18.2 Immunohistochemical Evaluation in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas to Direct Targeted Therapy: A Practical Approach. Mod Pathol. 2024 Nov;37(11):100589.
6.Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024 Feb;9(2):102226.
7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline Version5.2024 Gastric Cancer.
8. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南 2024.
仅供医疗卫生等专业人士参考
审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00070
材料准备时间：2025年3月31日
有效期至：2026年3月31日
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普
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