十邑论坛第287期 | 局部晚期胃癌的新辅助治疗：TNT策略的优势与临床实践

局部晚期胃癌（LAGC）的治疗长期以来面临着手术切除与术后辅助治疗之间平衡的挑战。尽管围手术期化疗方案在提高手术切除率和延长患者生存期方面取得了显著进展，但术后辅助化疗的耐受性问题日益凸显，严重制约了整体治疗效果。针对这一临床困境，全程新辅助治疗（TNT）策略应运而生，旨在通过优化治疗时序，将所有化疗周期前移至术前，以期在提高肿瘤切除率的同时，改善患者的术后康复，并最终提高患者的生存获益。

传统围手术期化疗方案，如MAGIC研究中的ECF方案和FLOT4研究中的FLOT方案，尽管在术前化疗阶段表现出良好的耐受性和R0切除率，但术后化疗的完成率却令人堪忧。2006年的MAGIC研究确立了围手术期化疗作为可切除局部晚期胃癌的标准治疗方案。研究证实，与单纯手术相比，围手术期化疗能够显著改善患者的生存期，同时显示术前化疗是安全的，并能提高R0切除率。值得注意的是，ECF方案在术前阶段耐受性良好，仅有5%的患者未能完成三个周期的术前化疗。然而，相同的化疗方案在术后阶段耐受性明显降低，近60%的患者未能完成三个周期的辅助化疗。到了2019年，FLOT4研究进一步改进了这一方案，但仍采用围手术期治疗策略。研究结果表明，术前FLOT方案化疗可以提高R0切除率至85%，相较于ECF方案的74%，再次证明了术前全身治疗能够改善手术预后。同时，研究还显示术前FLOT方案的耐受性相对较好，仅有约10%的患者未能完成术前四个周期的化疗。然而，术后的情况截然不同，相同的化疗方案在术后耐受性依然较差，患者接受辅助治疗的概率约为50%。FLOT4研究的作者归纳了导致患者无法完成辅助化疗的三个主要因素：患者的自身意愿、疾病进展或疗效欠佳，以及治疗毒性。

韩国的一项研究深入剖析了术后化疗完成率低的问题，尽管其主要结论将化疗相关并发症视为主要原因，但术后胃切除状态的影响亦不可忽视（图1）。研究显示，胃肠道不适和进食困难是导致治疗中断的两大主因，与胃切除手术关联密切。此外，识别高风险患者是临床挑战，研究发现年龄大于65岁和术后ECOG评分≥1分是重要预测指标。研究还显示，术后3~6个月患者体重显著下降，直至6个月后才逐渐稳定，空肠营养管虽能缓解体重下降，但伴随并发症且患者接受度低。术后6个月内，生活质量明显下降，胃切除范围越大下降越显著，直至6~12个月才逐渐改善。因此，术后3~6个月是康复关键期，患者在此期间接受高毒性化疗，导致完成率仅约50%。

一项来自美国胃癌协作组的多中心回顾性研究，涵盖了全美七个研究中心，揭示了术后并发症对辅助化疗的影响。研究结果显示，术后并发症的发生率约40%，且出现并发症的患者完成辅助化疗的可能性显著降低，对患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均产生了负面影响（图2）。

因此，传统围手术期治疗的主要局限性在于其疗效高度依赖于患者能否顺利完成术后辅助化疗（RIOT），而影响RIOT的因素复杂且不可控。任何因素都可能阻碍患者完成辅助治疗，导致生存预后显著恶化。生存曲线清晰地展示了这一现象：未能接受辅助治疗的患者（绿色曲线）的DFS和OS均显著低于完成全部治疗的患者（蓝色曲线）。

针对这一问题，全程新辅助治疗（TNT）模式应运而生。MD安德森癌症中心（MDN）作为全美TNT经验最丰富的机构之一，其治疗方案通常采用四周期FOLFOX化疗联合氟尿嘧啶或卡培他滨同步放化疗。近期公布的手术治疗结果显示，TNT策略实现了极高的R0切除率（94.6%），术后并发症和死亡率极低，病理完全缓解率（PCR）达到16%，与FLOT4研究的结果相当。此外，MDN还分析了不同分期患者的五年生存率，发现TNT策略的生存率明显优于HACC和NCB研究的历史数据。

 MDN最近发表的一项一期临床研究，针对肿瘤高度症状性患者，如出现肿瘤出血、胃出口梗阻等，采用了短程放疗联合氟尿嘧啶化疗，随后给予FOLFOX化疗的方案，取得了良好的治疗效果，无论是在毒性管理还是手术结局方面。梅奥诊所的治疗策略与之不同，他们更倾向于采用单纯的术前化疗方案，即8周期化疗，且多采用FLOT方案，部分情况下使用FOLFOX方案。研究显示，梅奥诊所的R0切除率高达98%，两种方案在手术结局方面无显著差异，病理完全缓解率（PCR）达到20%，分期特异性OS数据也较为理想，但置信区间较宽，尚需进一步研究。

梅奥诊所的研究还发现，TNT策略能够显著改善患者预后，但这一结果受化疗方案类型的影响。为明确化疗周期数是否真正影响生存期，研究人员进一步分析了相关数据。结果显示，无论采用何种化疗方案或治疗策略，完成至少6个周期化疗的患者，其无复发生存期（RFS）和OS均显著优于完成少于4个周期化疗的患者。在TNT策略下，94%的患者能够完成至少6个周期的化疗，而在传统围手术期策略下，这一比例约为50%（图4）。

为了验证化疗周期数的影响是否具有普遍性，研究人员参考了韩国一项针对II期和III期胃癌患者的大型研究。该研究纳入了数千名患者，结果显示，接受6~8个周期辅助化疗的患者，其RFS和OS均显著改善。中国的研究也得出了类似的结论，即完成6个周期化疗的患者，其生存获益优于完成4个周期的患者。

综上所述，新辅助化疗能够提高R0切除率，且不影响手术安全性。然而，传统围手术期治疗中，大手术本身会影响患者完成术后辅助化疗的能力。TNT策略则更符合患者的生理恢复节奏，有望提高疗效。

为进一步论证TNT策略的临床应用优势，以下病例佐证了其有效性：一位64岁食管胃结合部低分化腺癌患者，初始FLOT化疗因毒性大而中断。采用TNT策略，降级为FOLFOX联合放疗，患者耐受良好，病情获完全缓解，成功手术。该例表明，TNT策略在新辅助阶段允许灵活调整方案，放疗为可选手段，且不降低手术安全性，更契合患者生理，提升疗效。

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