首页 > 文章详情

新靶点，新希望？MYC：从不可成药，到临床试验

03月27日

来源：王一树

大家都想知道，谁会是真下一个？

尽管MYC蛋白在肿瘤生长中起着关键作用，但目前尚无获批的MYC抑制。本文围绕癌症治疗靶点MYC展开，探讨了正在试验中的新策略以及有潜力的候选药物阐述其从“不可成药”到临床试验的研究历程，按文章结构总结如下：

MYC的发展

MYC作为致癌基因，在肿瘤发生中作用关键，但因其结构特点曾被视为“不可成药”。近年来，对MYC抑制剂的研究增多，Omomyc及衍生药物OMO-103的出现改变了这一局面，让MYC有望成为临床可用的治疗靶点。

从1970年首个致癌基因的发现，以及1979年v - MYC的鉴定和1982年c-MYC的鉴定。在随后的四十年里，大量研究和相关发表不断涌现。自1988年起，人们采用了多种策略来抑制MYC，有几种抑制剂已进入临床试验阶段，最早的在二十多年前就已开展，而首个成功通过I期临床试验的直接MYC抑制剂于近期（2023年）出现。该试验基于Omomyc进行，Omomyc是一种在1998年设计的MYC显性负性抑制剂，在进入临床应用前，多年来一直用于模拟MYC抑制研究。

MYC的基本原理： MYC家族包括c-MYC、MYCN和MYCL，它们与MAX等形成转录因子网络。MYC正常表达受严格调控，参与细胞增殖相关生理过程，但在癌症中会因基因异常或上游信号激活而失调，影响肿瘤的多个关键特征。

直接抑制MYC的方法

◦反义寡核苷酸和诱饵寡核苷酸：反义寡核苷酸（ASOs）通过与MYC mRNA结合阻断翻译，如INX-3280、AVI-4126等进入过临床试验，但因各种原因未持续应用于肿瘤治疗；诱饵寡核苷酸与MYC竞争结合位点，虽有研究但体内应用未深入开展。

◦siRNA和肽核酸：基于siRNA的疗法如DCR-MYC进入过临床试验，因基因沉默不足终止；肽核酸（PNA）如BGA002在临床前研究中对神经母细胞瘤等有效，正计划开展临床试验。

MYC转录和翻译的抑制剂。a，基于寡核苷酸的MYC抑制方法具有多种作用机制。反基因肽核酸（PNAs）与MYC基因启动子内的cDNA杂交，从而阻断其转录；MYC反义寡核苷酸（MYCASOs）干扰MYC mRNA，阻断其翻译，而双链诱饵核苷酸与MYC的靶标竞争MYC-MAX结合，阻止其转录激活。b，稳定剂与G-四链体结合，阻止RNA聚合酶I（pol I）前移，进而抑制MYC基因的转录。c，BET抑制剂（BETi）与BET蛋白相互作用，既阻止它们与MYC基因的高乙酰化（Ac）区域结合，又阻碍转录机制的募集，最终导致MYC转录减少。

◦ G-四链体：MYC启动子存在G-四链体结构，稳定剂可阻止转录。D089、EP12等多种化合物在细胞和动物模型中展现抑制MYC表达和肿瘤生长的效果，但存在特异性等问题。

◦ 小分子抑制剂：通过破坏MYC-MAX相互作用或与DNA结合来抑制MYC，如MYCMI-6、MYCi975等在多种肿瘤细胞系和动物模型中有效，但多数未进入临床开发，仅AntiMYCon（N77）有临床开发计划。

◦ 肽和小蛋白方法：Omomyc作为MYC显性负性小蛋白，可干扰MYC功能，其制剂OMO-103已进入临床试验并表现出安全性和有效性；其他类似肽如IDP-121也在进行临床试验。

◦ MYC降解剂：利用PROTACS等技术开发的降解剂，如WBC100、ProMyc等，可选择性降解MYC，部分已进入临床试验或在动物模型中验证疗效。

间接抑制MYC的方法

◦ 稳定MAX同源二聚体等策略：

稳定MAX同源二聚体可阻止MYC-MAX复合物形成，如KI-MS2-008有相关作用，但后续临床开发不明；使用MXD1的部分序列构建的Mad可结合MAX，抑制MYC，但缺乏体内研究数据。

◦ 靶向eIF4A1：

针对eIF4A1的CRISPR-Cas9或小分子抑制剂，如silvestrol、synthetic flavagline FL3，可干扰MYC翻译，相关药物在临床试验中，其在MYC高表达肿瘤中的效果有待观察。

◦ BET抑制剂：

BET抑制剂（BETi）可间接调节MYC表达，如JQ1等进入过临床试验，但在部分肿瘤中效果不佳且存在脱靶毒性，作用机制需进一步研究。

◦ 其他间接策略：

包括基于合成致死的GSPT1分子胶水降解剂MRT-2359、通过表观遗传调节的OTX-2002、抑制CDK9的KB-0742，以及细菌蛋白酶、抗生素、热疗、抗体等“非常规”方法，部分已进入临床试验或有相关研究探索。

结论和展望

目前抑制MYC的策略多样，MYC成为临床可用药靶点可期。应重新审视因技术或资金问题搁置的抑制剂，明确“MYC成瘾”生物标志物，探索联合治疗策略，以发挥MYC抑制剂在多种癌症治疗中的潜力，正在进行的临床试验将推动该领域进一步发展。

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01143-2

03月27日

乐凌云

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

新药新希望

03月27日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

抑制MYC的策略多样，MYC成为临床可用药靶点可期

03月27日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索