本期特邀专家——魏 嘉 教授
主任医师教授博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、肿瘤医学中心副主任
南京大学临床肿瘤研究所副所长
科技部科技重大专项首席科学家
教育部“长江学者奖励计划”青年学者
中国青年五四奖章、钟南山青年科技创新奖、中国肿瘤青年科学家获得者
中国抗癌协会整合肿瘤学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
中国青年科技工作者协会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
江苏省政协委员、江苏省欧美同学会副会长
研究方向为恶性肿瘤个体化靶向/免疫治疗
主持科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金5项
获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、江苏省科学技术进步奖等省部级奖励15项
Q1：在胃癌精准治疗的探索中，CLDN18.2已成为继HER2之后最受关注的治疗靶点。靶向CLDN18.2的治疗策略具备哪些独特的机制和优势？
在胃癌精准治疗的发展历程中，CLDN18.2已成为继HER2之后最受关注的治疗靶点，靶向CLDN18.2的治疗策略具备更高的特异性和更优的抗肿瘤效果。
从生物学特性角度来讲，CLDN18.2是一种细胞间紧密连接蛋白，属于Claudin家族，在正常组织中的表达主要局限于胃上皮细胞的基底侧膜，通常不暴露于细胞表面，因此免疫系统和抗体难以识别。但在胃癌等恶性肿瘤中，肿瘤细胞的极性丧失会导致CLDN18.2异常暴露在细胞表面，使其成为靶向治疗的理想靶点。此外，CLDN18.2的高表达与肿瘤的侵袭性和转移密切相关，在胃癌、胰腺癌和食管癌等多种实体瘤中均可检测到较高表达，CLDN18.2的高表达与肿瘤的侵袭和转移密切相关。CLDN18.2的组织分布特异性以及与肿瘤不良预后的相关性使其成为了有吸引力的治疗性抗体的候选靶点[1]。
佐妥昔单抗是一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体，主要通过免疫介导的抗肿瘤作用发挥疗效。其核心作用机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。在ADCC机制下，佐妥昔单抗与CLDN18.2阳性的癌细胞结合后，能够高效招募并激活自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞等免疫效应细胞，通过释放细胞毒性分子，精准诱导肿瘤细胞凋亡。同时，在CDC机制下，佐妥昔单抗与CLDN18.2结合，启动补体级联反应，形成膜攻击复合物（MAC），直接破坏肿瘤细胞膜，最终导致癌细胞膜破裂并死亡[2]。
在临床前研究中，佐妥昔单抗可以通过ADCC和CDC有效清除CLDN18.2阳性肿瘤细胞，显著抑制肿瘤生长[3]，此外，佐妥昔单抗与化疗联用也展现出协同作用[4]。
这一协同作用已在两项关键性的Ⅲ期研究——SPOTLIGHT和GLOW研究中得到充分验证。SPOTLIGHT研究针对CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者，评估了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案（奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶）与单纯化疗的疗效。研究结果显示，佐妥昔单抗治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到10.6个月，相较于安慰剂组的8.7个月显著延长；同时，中位总生存期（OS）也从15.5个月延长至18.2个月。GLOW研究则评估了佐妥昔单抗联合CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）在相同患者群体中的疗效，结果表明，佐妥昔单抗治疗组的中位PFS为8.2个月，而安慰剂组为6.8个月；OS则从12.2个月提高至14.4个月。两项研究均表明，佐妥昔单抗联合化疗能够显著改善患者的生存获益，且治疗期间的安全性良好，不良反应可控可管理[5,6]。
基于SPOTLIGHT和GLOW研究的积极结果，佐妥昔单抗于2024年12月在中国获批，佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。这一批准为CLDN18.2阳性胃癌患者提供了新的治疗选择，极大推动了胃癌的精准治疗进程。凭借在临床研究中的优异疗效，佐妥昔单抗进一步夯实了CLDN18.2靶点在胃癌治疗中的潜力，为精准治疗带来了新的突破，并有望引领未来的治疗趋势。
Q2. 佐妥昔单抗已在中国获批进入临床，那么在临床实践中，应如何通过精准的CLDN18.2检测筛选适合的患者，并确保检测过程的标准化和一致性，确保患者获益最大化？
佐妥昔单抗的批准上市为晚期胃癌治疗带来了新的希望，其疗效与安全性已在III期SPOTLIGHT和GLOW研究得到了验证，临床实践中，精准检测CLDN18.2、筛选目标患者是保证获益的关键。
CLDN18.2的检测推荐采用免疫组化（IHC）染色方法，这种方法操作简便且易于推广。尽管目前CLDN18.2阳性判读尚未有统一的国际标准，但精准胃癌外科诊疗中国专家共识（2024版）[7]和NCCN指南[8]对CLDN18.2阳性的定义均参考了SPOTLIGHT和GLOW研究中的标准，即免疫组化染色确认≥75%的肿瘤细胞显示中至强的膜染色（2+或3+）。在评估CLDN18.2的表达时，除了评估膜染色强度外，还需要考虑肿瘤细胞中部分或完全、顶端、基底侧、侧膜以及微腔染色的百分比。为了确保准确筛选适合的患者，病理医生应严格遵循这一标准，精确评估CLDN18.2的表达水平。
确保检测的标准化和一致性同样至关重要[9]。在检测过程中，必须特别注意膜染色的强度，避免胞质染色的干扰。病理医生应经过专业培训，以确保检测结果的稳定性和可重复性。同时，由于不同检测平台可能导致染色强度的差异，优化染色条件并选择合适的阳性和阴性对照（如正常胃黏膜上皮）非常重要，以确保染色的特异性和准确性。
此外，实验室应建立完善的质量控制流程，以确保不同批次之间检测结果的一致性和稳定性。对于尚未具备检测能力的医疗机构，依赖经验丰富的第三方实验室进行检测并由资深病理专家负责判读，可以确保检测的准确性。
CLDN18.2在原发肿瘤和转移灶一致表达，需要注意的是，其在肿瘤内部的表达可能存在异质性，因此临床检测时需要多点取材，并通过标准化判读方法减少漏检的风险。
总之，通过标准化的操作流程、优化抗体选择、统一判读标准以及加强培训与质控，可以确保CLDN18.2检测的一致性。这些措施不仅有助于精准筛选出适合佐妥昔单抗治疗的患者，提高治疗效果，还能促进胃癌精准医疗的发展，为更多患者带来从这一创新疗法中获益的机会。
[1] SAHIN U, KOSLOWSKI M, DHAENE K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
[2] Nakayama I, Qi C, Chen Y, et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 May;21(5):354-369.
[3] Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021 May;32(5):609-619.
[4] Heinz C, et al. 2017 ESMO. Abstract 376P. Türeci Ӧ, et al. Oncoimmunology. 2018 Nov 10;8(1):e1523096. Al-Batran SE, et al. 2017 ESMO. Abstract 664.
[5]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
[6] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
[7] 中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组, 等. 精准胃癌外科诊疗中国专家共识（2024版）. 中华消化外科杂志. 2024,23(03):323-333.
[8] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) - Gastric Cancer, Version 5.2024.
[9] Pellino A, Brignola S, et al. Association of CLDN18 Protein Expression with Clinicopathological Features and Prognosis in Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. J Pers Med. 2021 Oct 26;11(11):1095.
过审编号：MAT-CN-VYL-2025-00045
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普
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