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揭秘：KRAS G12C抑制剂单药治疗消化系统肿瘤的耐药机制

03月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期发表在Clinical Cancer Research的一项回顾性队列研究发现，许多KRAS G12 C突变结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中检测到原发性耐药突变，这可能限制了KRAS G12 C抑制剂单药治疗在该人群中的有效性。

方法：

KRAS G12C抑制剂单药用于KRAS G12C突变型晚期CRC和PDAC患者的疗效较为有限，这可能与同时存在其他基因（如NRAS、BRAF、MAP2K1和PIK3CA）改变以及其他KRAS改变有关，这些改变可能导致了对KRAS G12C抑制剂的耐药性。

该研究评估了KRAS G12C突变型CRC和PDAC患者中潜在耐药机制的基因改变模式。

研究人员分析了两个队列患者的数据：一个是国家队列，包括13603例CRC患者和5016例PDAC患者；另一个梅奥医学中心队列，包括741例CRC患者和422例PDAC患者。所有患者均通过Guardant 360检测循环肿瘤DNA（ctDNA），进行下一代测序分析。

每个队列的患者分为三组：仅KRAS G12 C突变（KRAS G12 C突变但无耐药基因）、KRAS G12 C突变伴耐药（KRAS G12 C + 至少一种候选耐药基因）和未检出其他KRAS改变。

总结：

在国家队列和梅奥医学中心队列中，KRAS G12 C突变患者存在耐药改变的比例相当高。国家队列中，分别有46.5%的CRC患者和16.4%的PDAC患者检测出候选耐药改变。梅奥医学中心队列中，KRAS G12 C突变患者中分别有53.8%的CRC患者和36.4%的PDAC患者检测出候选耐药改变。

仅KRAS G12C突变的比例在CRC和PDAC中分别为3.3%和3.4%。

CRC患者中最常见的耐药改变包括其他KRAS改变、EGFR扩增、PIK3CA和BRAF改变以及MYC扩增。PDAC患者中最常见的耐药改变包括KRAS 和PIK3CA改变以及EGFR和MYC扩增。

PDAC KRAS G12 C突变伴耐药患者的总生存期（OS；中位数，4个月）显著短于仅KRAS G12 C突变患者（中位数，22个月）和未检出其他KRAS改变的患者（中位数，25个月）。

在CRC患者中，耐药改变的存在有与OS率下降相关的趋势（P= 0.054），未检出其他KRAS改变的患者中位OS（48.8个月）长于KRAS G12C突变伴耐药患者（30.0个月）和仅KRAS G12C突变患者（21.9个月）。

临床意义：

总体来说，包括KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA在内的基因改变可能是导致KRAS G12 C突变型CRC和PDAC靶向治疗产生原发耐药的重要原因。识别这些基因改变对于精准选择适合KRAS G12C抑制剂治疗的患者人群，以及制定联合治疗策略以克服原发性耐药具有重要的临床意义。

参考文献

JAZIEH K, TSAI J, SOLOMON S, et al. Identification of Candidate Alterations Mediating KRASG12C Inhibitor Resistance in Advanced Colorectal and Pancreatic Cancers. Clin Cancer Res. 2025;31(5):899-906. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2948.

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责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

03月17日

丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

好好学习天天向上

03月17日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

总体来说，包括KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA在内的基因改变可能是导致KRAS G12 C突变型CRC和PDAC靶向治疗产生原发耐药的重要原因