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双抗、CAR-T多点开花！多发性骨髓瘤免疫治疗时代，如何把握机遇与挑战？

03月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来治疗手段不断进步，但复发和耐药仍然是临床上面临的巨大挑战。患者迫切需要更有效的治疗方法。近期，来自德国波恩大学医院综合肿瘤学中心、上海交通大学医学院附属仁济医的学者在Exp Hematol Oncol杂志发布了一篇综述^[1]，文章系统总结了MM领域过继细胞免疫疗法（ACT）的最新突破，重点介绍了CAR-T细胞疗法（特别是靶向BCMA的CAR-T）、双特异性抗体（如Teclistamab、Elranatamab）等新型疗法的临床研究数据，并讨论了NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法等其他免疫疗法的应用前景。这些进展为MM患者带来了新的希望，有望显著提高缓解率，改善患者预后。

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免疫疗法多箭齐发，MM瘤治疗进入新纪元

MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和自体干细胞移植（ASCT）等疗法取得了一定进展，但MM仍然无法治愈，复发和耐药是临床面临的重大挑战。近年来，免疫疗法异军突起，为MM治疗带来了革命性的变化。其中，ACT通过改造患者自身的免疫细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，在MM治疗中展现出巨大潜力。

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法通过基因工程技术，使患者的T细胞表达能够识别肿瘤细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而激活T细胞，发挥抗肿瘤作用。

靶向BCMA的CAR-T细胞：

伊德基奥仑赛（idecabtagene vicleucel, Abecma）： 基于BB2121 CAR-T细胞构建，靶向BCMA。关键性KarMMa试验中，RRMM患者ORR为73%，CR率达33%，中位缓解持续时间（mDOR）为11个月。常见不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS，85%）和神经毒性（18%）。
西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel, Carvykti）： 基于LCAR-B38M CAR-T细胞构建，具有两个靶向BCMA的单域抗体。CARTITUDE-1研究中，RRMM患者ORR高达98%，sCR率达83%，2年PFS率为61%，OS率为74%。CRS发生率为95%，ICANS发生率为21%。

注意事项：虽然靶向BCMA的CAR-T疗法疗效显著，但仍需关注CRS和ICANS的发生，并进行早期识别和干预。此外，BCMA抗原丢失或下调是导致CAR-T治疗后复发的重要机制之一。

其他靶点CAR-T细胞：

GPRC5D： GPRC5D在MM细胞中高表达，且独立于BCMA。靶向GPRC5D的CAR-T细胞（如MCARH109）在早期临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性，尤其是在BCMA CAR-T治疗失败的患者中。
CD38: CD38在MM细胞表面广泛表达，但其在正常造血干细胞和免疫细胞上的表达限制了其作为CAR-T靶点的应用。目前正在开发具有更高肿瘤特异性的CD38 CAR-T细胞。
SLAMF7: SLAMF7在MM细胞和NK细胞上均有表达，靶向SLAMF7的CAR-T细胞可能导致CAR-T细胞自相残杀。需要优化CAR设计以减少自相残杀。

双特异性抗体

双特异性抗体（Bispecific Antibody）能够同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞表面CD3分子，将T细胞募集到肿瘤细胞周围，激活T细胞的杀伤作用。

特立妥单抗（Teclistamab）： 首个获批的靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。MajesTEC-1研究中，RRMM患者ORR为63%，CR率达39.4%，mDOR为18.4个月。CRS发生率为72%，ICANS发生率为3%。2024年6月25日，特立妥单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者的治疗。
埃纳妥单抗（Elranatamab）： 另一种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。MagnetisMM-3研究中，RRMM患者ORR为61%，mDOR为14.7个月。CRS发生率为57%，ICANS发生率为6%。据悉，2025年3月10日埃纳妥单抗，获NMPA附条件批准上市。该药主要用于既往接受过至少三线治疗（包括1种免疫调节剂、1种抗CD38单克隆抗体、1种蛋白酶体抑制剂）的RRMM成年患者的治疗。
塔奎妥单抗（Talquetamab）： 靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体。MonumenTAL-1研究中，RRMM患者ORR为73%，≥VGPR率为58.8%。CRS发生率为77%，ICANS发生率为8%。2025年2月11日，NMPA批准塔奎妥单抗上市，单药用于既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的RRMM成人患者。

注意事项：双特异性抗体治疗MM的优势在于无需预先采集和处理患者的T细胞，可及性更高。但需要关注CRS、ICANS以及感染等不良反应。此外，肿瘤抗原逃逸也是导致双抗治疗失败的潜在机制。

其他免疫疗法

NK细胞疗法： CAR-NK细胞疗法具有与CAR-T类似的抗肿瘤机制，但CRS和ICANS发生率较低，且具有“off-the-shelf”的潜力。

TCR-T细胞疗法： TCR-T细胞能够识别肿瘤细胞内源性抗原，克服了CAR-T细胞只能识别细胞表面抗原的局限性。

疫苗： 肿瘤疫苗通过激活患者自身的免疫系统，诱导产生抗肿瘤免疫反应。

小结

简而言之，MM的治疗格局正经历着深刻变革，以CAR-T细胞疗法和双特异性抗体为代表的免疫疗法，凭借其独特的抗肿瘤机制和显著的临床疗效，已成为MM治疗领域的研究热点和临床新选择。但是免疫疗法为MM治疗带来了希望的同时，仍需在临床实践中不断探索和优化，以实现最佳的治疗效果和安全性。

编者按

免疫疗法，特别是CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，已成为多发性骨髓瘤治疗领域的重要突破。然而，这些新型疗法并非完美无缺，临床应用中仍面临诸多挑战：

不良反应管理： CRS和ICANS是CAR-T和双抗治疗的常见不良反应，严重时可危及生命。临床医生需要熟练掌握CRS和ICANS的分级和处理流程，早期识别、及时干预。

耐药机制： 肿瘤抗原逃逸（如BCMA丢失或下调）、T细胞耗竭、免疫抑制性肿瘤微环境等是导致免疫疗法耐药的重要原因。

治疗可及性： CAR-T细胞疗法制备过程复杂、费用高昂，限制了其广泛应用。双特异性抗体虽然可及性更高，但长期疗效仍有待观察。

优化治疗策略： 如何将免疫疗法与现有治疗手段（如化疗、ASCT、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂）合理联合，以实现最佳疗效，仍需进一步探索。

个体化治疗： 不同患者对免疫疗法的反应存在差异，如何根据患者的疾病特征、基因背景、免疫状态等，制定个体化的治疗方案，是未来的研究方向。

未来，我们需要更深入地理解MM的免疫生物学特性，开发更安全、有效、可及的免疫疗法，并探索联合治疗策略，以期为MM患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

参考文献

[1] PU J, LIU T, SHARMA A, et al. Advances in adoptive cellular immunotherapy and therapeutic breakthroughs in multiple myeloma [J]. Experimental Hematology & Oncology, 2024, 13(1): 105.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

03月17日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

好好学习天天向上

03月17日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

03月17日

李娟

六安市人民医院 | 病理科

好好学习天天向上