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肠癌ctDNA-MRD研究进展

03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ctDNA作为评估结直肠癌（CRC）微小残留病灶（MRD）的一种有效标志物，在实现动态风险分层、早期复发监测和指导术后治疗策略等方面表现出巨大的潜力，应用前景广阔，有望为结直肠癌患者带来更为精准的个体化治疗方案。本文在此整理2025 ASCO GI大会上肠癌领域发表的一系列ctDNA MRD研究，窥一斑见一豹，从中了解ctDNA在CRC领域的发展方向。

预测预后，以及预测辅助治疗获益

CALGB/SWOG 80702研究先前显示，在FOLFOX标准辅助化疗中添加塞来昔布并不能显著改善III期结肠癌患者的无病生存期（DFS）。2025 ASCO GI大会上，研究者报告了ctDNA在III期结肠癌患者接受塞来昔布辅助治疗中的预后和预测价值^[1]。研究纳入CALGB/SWOG 80702研究中的1011例患者，基线时（手术后且辅助治疗前）采用肿瘤知情16重mPCR-NGS（Signatera™，Natera公司）检测ctDNA，结果显示18.4%的患者ctDNA阳性。ctDNA阳性与男性、高T分期及N2（相对于N1）分期相关，且预示DFS和总生存期（OS）结果更差，3年DFS率在ctDNA阴性与阳性患者中分别为86.5%和33.7%，5年OS率分别为91.5% vs 52.6%。进一步分析发现，在ctDNA阴性患者中，塞来昔布和安慰剂组的DFS和OS无差别；而在ctDNA阳性患者中，塞来昔布显著改善DFS（3年DFS率41.0% vs 22.6%）和OS（5年OS率61.6% vs 39.9%）。这表明ctDNA有预后价值，并能够预测塞来昔布辅助治疗的获益。

BESPOKE CRC^[2]是一项多中心、前瞻性、观察性研究，旨在评估ctDNA-MRD检测在预测Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌术后早期复发的临床价值。研究纳入1001例患者，使用个性化的肿瘤知情16重mPCR-NGS（Signatera™，Natera公司）检测ctDNA。结果显示，术后ctDNA阳性与较差的无病生存期（DFS）显著相关，无论是II期还是III期患者，ctDNA阳性者的DFS均显著低于阴性者。无论在观察组还是辅助化疗组，ctDNA阳性均预示着DFS更差。此外，辅助化疗获益仅见于MRD阳性的患者。研究强调了基于ctDNA的MRD检测的预后价值，并提示其可能对治疗决策有重要影响。

预测全程新辅助治疗获益

ENSEMBLE-2^[3]是一项关于全程新辅助治疗（TNT）的Ⅱ期研究。研究者们探索了ctDNA在接受TNT的局部晚期直肠癌（LARC；cT3~4N0M0，或T任何N+M0）患者中作为预测生物标志物的潜力。研究者将接受 TNT 的 LARC 患者纳入 ENSEMBLE-2 研究，治疗方案为长程放化疗（LCCRT）联合 CAPOX 化疗，之后进行全直肠系膜切除（TME）或若达到临床完全缓解（cCR）则采用非手术治疗（NOM）。采用个性化的肿瘤知情16重mPCR-NGS（Signatera™，Natera公司）在多个时间点检测 ctDNA MRD 状态：基线（治疗前），LCCRT后，TNT后，术后4周、12周、24周、36周和48周。结果表明，基线时 ctDNA 阳性率高达 96.4%，经过 LCCRT 后降至 14.8%，完成 TNT 后为 34.6%。重要的是，完成 TNT 后的 ctDNA 状态与临床反应（cCR + 接近完全缓解 vs 不完全缓解）和病理反应（pCR vs 非 pCR）显著相关，提示TNT后ctDNA 状态可作为 TNT 疗效的预测生物标志物，完成新辅助治疗后ctDNA 阴性可能预示治疗反应更好。

预测复发风险

a-CORRECT^[4]是一项观察性研究，124例Ⅲ期CRC患者在手术后入组。收集肿瘤组织和多次血液样本，通过对肿瘤组织进行全外显子测序（WES）确定50~200个体细胞变异，构建个性化ctDNA检测方法，使用三个时间点分析ctDNA与复发的关联：手术后（PS），完成根治性治疗后（PDT），以及随访期间（包括PDT和后续样本）。结果显示，随访期间ctDNA阳性患者复发风险显著高于ctDNA阴性患者（HR=49.6），且ctDNA检测比临床诊断复发提前约10.4个月。这种基于肿瘤信息的ctDNA检测在所有时间点均能有效预测复发风险，为III期CRC患者的复发监测提供了有力工具。

NeXT Personal——一种超灵敏的MRD检测技术

VICTORI研究^[5]致力于探索一种超灵敏的基于NGS的MRD检测方法——NeXT Personal在结直肠癌患者中的应用，以确定术后检测MRD的最佳时间。NeXT Personal是一种定制化检测方法，能够从全基因组测序中鉴别出多达1800种肿瘤信息单核苷酸变异（SNV）。该研究纳入了接受根治性治疗的不同分期的结直肠癌患者，并在术前、术后每2周一次直至第8周（MRD标志窗）以及每3个月一次直至3年（随访期）采集血浆样本进行检测。在中位随访期约为1年后，中期报告揭示了以下关键信息：NeXT Personal能够在所有患者疾病复发前检测到MRD；初次检出MRD大多在＜100ppm的超灵敏范围内；4~8周可能是检测MRD的关键窗口期，有助于预测患者的复发风险。

一种基于甲基化的组织不知情MRD检测技术

研究者开发了一种基于甲基化的组织不知情（tissue-agnostic）MRD检测技术^[6]。构建由差异甲基化区域组成的靶向检测Panel，利用机器学习模型对甲基化模式进行训练，以便将血浆样本区分为MRD阳性和MRD阴性。在Bespoke CRC试验（NCT 04264702）中招募的247例患者队列中评估了独立训练的分类器的性能，这些患者使用肿瘤知情ctDNA检测（Signatera）获得MRD结果，其中163例持续MRD阴性，无临床进展，84例MRD阳性。通过计算阳性一致率（PPA），将组织不知情MRD结果与肿瘤知情结果进行比较。此外，将来自组织不知情检测的差异甲基化等位基因分数（DMAF）与来自肿瘤知情检测的变异等位基因频率（VAF）进行比较。在Bespoke CRC临床队列中，71例（28%）患者患有Ⅱ期CRC，147例（60%）患有Ⅲ期CRC。总体而言，PPA为86%，特异性为97%。当基于肿瘤知情的MRD VAF水平进行分类时，VAF >0.2%的PPA为97%，VAF 0.1%~0.2%的PPA为100%，VAF 0.04%~0.1%的PPA为89%，VAF <0.04%的PPA为68%。DMAF与来自肿瘤知情检测的VAF强相关，且这种相关性不受疾病阶段、组织学、年龄和性别的影响。研究表明，在无法获取足够肿瘤组织时，基于甲基化的组织不知情检测技术可作为MRD检测的潜在替代方案。

总结与展望

ctDNA在CRC MRD监测中具有重要的应用价值。ctDNA作为肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，其检测具有高灵敏度、便捷、低风险等优势。在肠癌术后，ctDNA MRD检测能够提前预测复发风险，比传统影像学和肿瘤标志物检测更早发现潜在的肿瘤复发迹象。对于II期和III期肠癌患者，ctDNA MRD状态可有效指导辅助治疗决策，ctDNA阳性患者往往能从辅助化疗中显著获益，而ctDNA阴性患者则可能避免不必要的化疗。此外，ctDNA MRD监测有助于实现患者风险分层，及时调整治疗方案，为肠癌精准医疗提供有力支持，未来有望改写临床指南标准。
未来，高灵敏度ctDNA检测手段将不断发展和优化。技术上，会进一步提高检测灵敏度，降低检测限，如NeXT Personal平台已将灵敏度提升至1~3 ppm。同时，多模态检测方法将融合多种数据类型，如基因组、甲基化等，提高检测准确性。人工智能和机器学习的应用也将进一步增强信噪比，提高检测效率。此外，高灵敏度ctDNA检测将更广泛地应用于癌症早期筛查、术后监测和治疗效果评估，为精准医疗提供更有力的支持。

参考文献

[1] NOWAK JA, SHI Q, TWOMBLY T, et al. Prognostic and predictive role of circulating tumor DNA (ctDNA) in stage III colon cancer treated with celecoxib: Findings from CALGB (Alliance)/SWOG 80702. 2025 ASCO GI, abstr LBA14.
[2] SHAH PK, AUSHEV VN, ENSOR J, et al. Circulating tumor DNA for detection of molecular residual disease (MRD) in patients (pts) with stage II/III colorectal cancer (CRC): Final analysis of the BESPOKE CRC sub-cohort. 2025 ASCO GI, abstr 15.
[3] WATANABE J, KAGAWA Y, ANDO K, et al. Circulating tumor DNA for predicting complete response to total neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: ENSEMBLE-2. 2025 ASCO GI, abstr 284.
[4] SCHOEN RE, DIERGAARDE B, YOUNG G, et al. Circulating tumor DNA as a marker of recurrence risk in stage III colorectal cancer: The a-CORRECT study. 2025 ASCO GI, abstr 302.
[5] SOLAR VASCONCELOS JP, TITMUSS E, NAVARRO F, et al. Identifying the optimal post-surgical timing of molecular residual disease (MRD) detection in colorectal cancer (CRC) using an ultra-sensitive assay: Interim results from the VICTORI study. 2025 ASCO GI, abstr 275.
[6] SHEN JPY, REITER J, BABIARZ J, et al. Development of a methylation-based, tissue-agnostic test for the detection of molecular residual disease by circulating tumor DNA. 2025 ASCO GI, abstr 266.

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