近年来，新辅助免疫联合化疗在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得了突破性进展，成为重要的治疗策略。相较于单纯化疗，免疫联合方案显著提升了患者病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR）。例如，CheckMate-816研究中，免疫联合化疗组的pCR率达24%（化疗组为2.2%），MPR率提升至36.9%（化疗组为8.9%）[1]。值得注意的是，即使是PD-L1阴性患者，免疫联合治疗也显示出显著优势，其pCR率从化疗组的3%提升至18.3%[2]。然而，疗效评估仍面临多重挑战，包括pCR定义的不统一、影像学与病理学结果的不一致性，以及分子残留病灶（MRD）检测的灵敏度和标准化流程的不足。这些矛盾制约了新辅助免疫治疗的进一步推广和精准应用。因此，深入探讨疗效评估的优化策略，构建多模态评估体系，探索新技术和生物标志物，以及建立符合中国国情的治疗标准，对于提升NSCLC患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。
疗效终点评估的多维挑战
pCR判断标准的局限性
病理完全缓解（pCR）是评估新辅助治疗疗效的关键指标之一，但其定义尚未统一。部分研究将淋巴结残留原位癌归为pCR，而另一些研究仅要求原发灶无存活肿瘤。此外，肿瘤异质性和新辅助治疗后的组织重构效应显著增加了病理评估的复杂性。一项回顾性研究表明，如果提交所有残留原发肿瘤或至少20个肿瘤切片，pCR的准确率可超过90%[3]。然而，这种“马赛克”式分布的肿瘤组织使得常规取样容易遗漏微小残留病灶，导致该方法在临床实践中难以普及。国际肺癌研究协会（IASLC）呼吁统一pCR的判断标准，明确淋巴结状态对预后的影响[4]。
MRD检测技术的瓶颈
MRD检测是评估治疗后微小残留病灶的重要手段，但目前仍面临诸多技术瓶颈。理想的检测灵敏度需达到万分之一，而大多数用于检测循环肿瘤DNA（ctDNA）的方法尚未能达到这一标准。ctDNA的突变丰度通常低于组织样本，因此需要极高灵敏度的检测方法来实现准确检测。此外，实体瘤MRD检测还面临着肿瘤异质性的挑战：每位患者的肿瘤类型不同，且每个患者体内仅携带少量相同的基因突变，这使得检测panel的设计极为复杂。目前的检测路径主要分为肿瘤知情（Tumor-informed）和肿瘤不知情（Tumor-naive）两种，二者各有优劣，但尚缺乏统一的临床验证标准，这也为MRD检测的标准化和广泛应用带来了额外的挑战[5]。
影像学与病理学结果的不一致性
新辅助免疫治疗后的病理学改变与影像学表现常不一致。例如，化疗和靶向治疗后的瘤床主要表现为坏死、炎性浸润和纤维化，而新辅助免疫治疗则在此基础上出现大量淋巴细胞与巨噬细胞浸润及三级淋巴结构形成等免疫介导的特殊病理改变[6]。研究表明，41%~45%的NSCLC新辅助治疗患者病理学评估与影像学结果不一致[7]。例如，在CheckMate-159[8]和NEOSTAR[9]研究中，均观察到接受免疫治疗的患者影像学表现与病理学改变不一致的问题。此外，检测技术的不同也可能导致结果差异。例如，在评估纤维化或坏死病灶时，PET-CT（反映代谢活性）与增强CT（显示血管结构）的结论可能不一致[10]。
构建新体系，探索新技术
多模态评估体系的构建
为解决上述挑战，多模态评估体系的构建成为一种新的探索方向。例如，一项多中心回顾性分析研究基于非增强和增强CT影像结合深度学习技术，开发了用于预测NSCLC新辅助免疫化疗后病理完全缓解（pCR）的影像生物标志物模型（LUNAI-fCT）。与单模态模型相比，多模态融合模型在预测pCR中表现出更高的准确性[11]。未来，通过整合临床、病理、影像学和分子标志物的多模态模型，并结合机器学习算法，有望显著提升对新辅助免疫联合化疗治疗结果的预测准确性，为NSCLC个体化治疗提供有力支持。
新技术的应用与生物标志物的探索
近年来，人工智能（AI）技术在临床中的应用逐步深入，为临床实践带来了更多可能。相关研究显示，基于深度学习算法构建的AI模型在预测NSCLC新辅助免疫联合化疗疗效时显示出重要潜力，其能够有效预测主要病理缓解（MPR），从而为临床筛选潜在受益患者[12]。
尽管NSCLC新辅助免疫治疗的疗效已得到确证，但用于预测NSCLC新辅助免疫治疗疗效的生物标志物仍较为有限。因此，临床正广泛探索新的生物标志物。例如，陆舜教授团队发现同源重组缺陷（HRD）可以作为预测NSCLC患者新辅助免疫治疗疗效的生物标志物[13]；基于放射组学的非侵入性标志物CT-TIME亦显示出其动态监测肿瘤炎症微环境并预测免疫治疗反应的重要潜力[14]。
达成共识与建立标准
2024年，国际肺癌研究协会（IASLC）通过多学科专家组的深入讨论，制定了针对可切除NSCLC新辅助治疗的共识建议，为影像学检查、疗效评估和生物标志物检测提供了明确的指导方向，为全球临床实践带来了重要的参考价值[15]。
在中国，CheckMate-816研究的中国人群亚组数据进一步揭示了免疫联合化疗新辅助治疗的显著优势：相较于单纯化疗，中国可手术NSCLC患者在接受免疫联合化疗后，获益程度甚至优于全球人群平均水平[16]。这一发现凸显了针对中国人群的治疗策略优化的潜力和必要性。
尽管我国已发布了相应的NSCLC新辅助免疫治疗共识，但目前仍缺乏一套广泛认可且具有中国特色的治疗标准。未来，我们期待通过更多临床实践和广泛探索，结合中国患者的独特病理特征和临床需求，建立一套符合我国国情的新辅助免疫治疗标准，从而更好地指导国内临床实践，提升中国NSCLC患者的治疗效果和生活质量。
小 结
新辅助免疫治疗在可切除NSCLC的治疗中已展现出显著的临床获益，但其在临床实践中的应用仍面临诸多挑战，这些挑战在一定程度上限制了其更广泛地造福患者。随着多模态体系构建的完善、人工智能技术的不断发展，以及对新生物标志物的深入探索，我们有望进一步提升治疗效果的预测准确性，实现更精准的个体化治疗。在全球共识的指导下，结合中国患者的独特需求，建立符合我国国情的治疗标准，将为国内NSCLC患者带来更大的生存获益和生活质量提升，推动我国肺癌治疗迈向新的高度。此外，微小残留病（MRD）的连续监测、影像组学的时序分析等动态监测手段的应用，将为治疗效果的评估提供新的视角。通过这些技术的融合，医生能够更精准地把握患者的病情变化，从而制定更具针对性的个体化治疗方案，提升治疗效果和患者预后。
1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1982.
2. Zhang S L， Tian Y， Yu J， et al. Is neoadjuvant immunotherapy necessary in patients with programmed death ligand 1 expression-negative resectable non-small cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis[J]. Lung Cancer， 2024: 107799.
3. Spicer JD, Cascone T, Wynes MW, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2024 Oct;19(10):1373-1414.
4. Travis WD, Dacic S, Wistuba I, et al. IASLC Multidisciplinary Recommendations for Pathologic Assessment of Lung Cancer Resection Specimens After Neoadjuvant Therapy. J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):709-740.
5. Abbosh C, Frankell A, Garnett A, et al. Phylogenetic Tracking of Lung Cancer Evolution through Liquid Biopsy. Nature. 2023;616(7957):553-561.
6. 刘 颖，张宇威，叶兆祥. 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展及影像学疗效评价挑战［J］. 肿瘤影像学, 2022, 31 (4): 350-356.
7. LIANG W H, CAI K C, CHEN C, et al. Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer［J］. Transl Lung Cancer Res, 2020, 9(6): 2696-2715.
8. FORDE P M, CHAFT J E, SMITH K N, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer［J］. N Engl J Med, 2018, 378(21): 1976-1986.
9. CASCONE T, WILLIAM W N, WEISSFERDT A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial［J］. Nat Med, 2021, 27(3): 504-514.
10. Reuss JE, Anagnostou V, Forde PM, et al. Challenges in Imaging Assessment of Immunotherapy Response in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2022;17(3):327-336.
11. Ye G, Wu G, Qi Y, et al. Non-invasive multimodal CT deep learning biomarker to predict pathological complete response of non-small cell lung cancer following neoadjuvant immunochemotherapy: a multicenter study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024:12:e009348.
12. 谭婧, 赵宏, 杨墨轩, 等. 基于深度学习模型的非小细胞肺癌新辅助免疫联合化疗疗效预测[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(11): 561-566.
13. Zhou Z, Ding Z, Yuan J, et al. Homologous recombination deficiency (HRD) can predict the therapeutic outcomes of immuno-neoadjuvant therapy in NSCLC patients. J Hematol Oncol. 2022 May 18;15(1):62.
14. Bernatowicz K, Amat R, Prior O, et al. Radiomics signature for dynamic monitoring of tumor inflamed microenvironment and immunotherapy response prediction. J Immunother Cancer. 2025 Jan 11;13(1):e009140.
15. Spicer JD, Cascone T, Wynes MW, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2024 Oct;19(10):1373-1414.
16. Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL.
排版编辑：Nydia
苏公网安备32059002004080号
