肿瘤学交易格局正在发生变化：制药公司正在超越利基药物，专注于ADC、双特异性和放射性配体疗法。对狭窄的生物标志物药物兴趣低，制药公司正在追逐泛肿瘤靶点！
本文聚焦2024年肿瘤领域交易情况，指出尽管交易规模和数量下降，但癌症仍是生物制药交易的主导类别。当前肿瘤交易呈现出多方面特点，具体如下：
交易趋势
2024年肿瘤领域交易价值和数量大幅下降，根据DealForma的数据，2024年癌症相关的授权和并购交易价值约900亿美元，与前一年相比下降了约50%。不过，2023年的数据因一笔特别大额的交易而虚高，即辉瑞以430亿美元收购西雅图基因公司（Seagen）。然而，癌症领域仍是交易的主要类别，在2024年生物制药交易的数量和总价值中均占比超过三分之一。
且2024年交易规模更小、阶段更早。
交易关注点从针对特定基因突变的小众药物转向更广泛的多瘤种治疗。2024年最大的肿瘤授权交易是Merck获得拉诺瓦医药LaNova的VEGFxPD-1双抗的全球开发权，这是一款处于1期临床试验的产品，默克 upfront支付了5.88亿美元，里程碑付款最高可达27亿美元。2024年最大的癌症相关收购交易是诺华以29亿美元收购MorphoSys，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的B淋巴细胞抗原CD19抑制剂Monjuvi（tafasitamab）。在2024年近200笔肿瘤授权和并购主要集中在实体瘤上，占所有癌症的90%。
癌症领域交易商的关注点已经发生转变。现在，大多数人都在寻找有潜力治疗多种肿瘤类型的候选药物和治疗方式，而不是追逐针对越来越狭窄的基因定义突变的药物。转向具有治疗多种肿瘤类型潜力的疗法，以追求像Keytruda这样的泛癌重磅药物。
过去五年中，那些涉及数十亿美元交易、针对特定生物标志物的小众产品，到目前为止未能实现与之匹配的销售额。其中包括BMS针对靶向ROS1的Augtyro（repotrectinib），2022年购自Turning Point Therapeutics；还有Lilly靶向RET的Retevmo（selpercatinib），2019年购自Loxo Oncology。
现在资金流向了那些虽然具有靶向性，但适应症范围更广的资产和治疗方法。由于几家大型制药公司的关键重磅药物仍面临专利到期，而且诺和诺德和礼来的GLP-1激动剂在代谢疾病领域创下新的销售记录，越来越多的癌症药物开发商正在寻求销售额能达数十亿美元的资产，而不是仅能带来数千万或数亿美元销售额的资产。
ADC、双特异性抗体和放射性配体疗法
2024年约一半癌症相关交易涉及基于抗体的药物、免疫疗法或放射性配体疗法。抗体偶联药物（ADCs）、双特异性或多特异性抗体以及放射性配体疗法（RLTs）是备受关注的热门领域。靶向蛋白降解剂和分子胶降解剂也颇具吸引力，此外，还有其他针对细胞基本过程、信号通路或耐药机制的小分子疗法。
在2024年按前期现金和股权价值排名的最具价值癌症交易中，十大并购交易中有六笔涉及放射性配体疗法、抗体偶联药物或双特异性抗体。
抗体偶联药物和放射性配体疗法有望分别对目前的主要治疗手段化疗和放疗进行
更具靶向性的迭代，且适用于同样广泛的癌症类型。抗体偶联药物利用抗体将高毒性、作用机制广泛的药物输送到特定的肿瘤相关抗原；放射性配体疗法则利用配体类似地将具有细胞损伤性的辐射靶向输送。医药情报公司Evaluate预测，
到2030年，抗体偶联药物的销售额将超过500亿美元，放射性药物的销售额将超过60亿美元。
2024年3月，阿斯利康以24亿美元收购放射性配体疗法公司Fusion Pharmaceuticals，为这家制药巨头带来了一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的2期临床候选药物，用于治疗晚期前列腺癌。与诺华已上市的靶向同一靶点的Pluvicto（镥[Lu]177维扑肽四乙酸盐）不同，Fusion公司的候选药物使用锕 - 225，它发射的是α射线，这是一种比Pluvicto所使用的β射线更强大、射程更短的粒子流。锕 - 225和其他发射α射线的同位素在行业研发管线和交易中应用更为广泛，包括Mariana Oncology（2024年5月被诺华以10亿美元预付款收购）的项目，以及专注于铅-212（Pb-212）的Orano Med公司的项目。Orano Med与美国的RadioMedix合作的2期放射性配体疗法项目，在2024年9月被此前未涉足放射性配体疗法领域的赛诺菲以1.1亿美元预付款获得授权，随后这家法国制药公司又追加3.25亿美元，与法国本土的Orano Med开展更广泛的合资合作。诺华与PeptiDream扩大合作的交易，在前期现金支付的授权交易中也位列前十，该交易旨在获取用于放射性配体疗法的肽。
在ADC领域，强生公司1月份斥资20亿美元收购了Ambrx Biopharma。与Fusion公司不同，强生选择通过ADC而非放射性配体疗法（RLT）来瞄准相同的靶点和适应症。3月，Genmab以18亿美元现金收购ProfoundBio，获得了Rina-S（rinatabart sesutecan），这是一种靶向叶酸受体α（FRα）的ADC，目前正处于针对卵巢癌和其他表达FRα的实体瘤的2期研发阶段。ADC的研发和交易活动大多围绕新靶点和偶联技术展开，这些技术能够让更多、更有效的细胞毒性有效载荷安全地输送到肿瘤部位。
双特异性抗体
双抗、三抗或多特异性抗体提供了联合作用机制，以增强效力和选择性，并且越来越多地成为下一代双特异性抗体偶联药物（bsADCs）的一部分。
2024年9月，康方的依沃西单抗（ivonescimab）公布了备受瞩目的试验结果，推动了双特异性抗体领域的交易活动。依沃西单抗是靶向PD - 1和VEGF的双特异性抗体，在大中华区以外与Summit Therapeutics合作开发。在一项针对晚期NSCLC的头对头3期试验中，依沃西单抗在PFS数据优于Keytruda，至此，默克这一巨头产品的首次直接挑战。
依沃西单抗于2024年在中国获批用于治疗EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌和PD - L1阳性的非小细胞肺癌，并且可能在今年向FDA提交申请（关键注册数据预计于2025年年中公布）。如果将两种已证实有效的机制——激活免疫系统和抑制肿瘤血管生长——结合起来，确实能提供比单一疗法更有效且更安全的治疗方案，那么这可能会开拓一个巨大的潜在市场：PD-1、PD-L1和VEGF疗法已获批用于超过50种适应症。依沃西单抗已经在Evaluate的“2030年盈利预测前12大药物”中成为最受关注的抗癌药物，普遍预计其销售额将突破20亿美元，一些分析师预测，如果在TNBC和CRC方面获得更多批准，其销售额可能达到这一数字的三倍。
这些情况有助于解释为什么面临可瑞达2028年专利到期的默克，会为LaNova仍处于早期阶段（在中国进行实体瘤1期试验）的PD-1xVEGF双特异性抗体支付高额费用；也能解释为什么就在此前一天 ，BioNTech会以8亿美元全资收购总部位于广东的博泰生物（Biotheus），以此确保能完全获得两家公司合作开发、即将进入3期试验的PD - L1xVEGF双特异性抗体。BioNTech的管理层希望将这种分子定位为多种肿瘤适应症的基础疗法，取代免疫检查点抑制剂。在竞争日益激烈的环境下，他们正争分夺秒，全力冲刺。
T细胞衔接器
T细胞衔接器在实体瘤治疗中展现出有效性，吸引了大量前期投资，部分产品已获批上市，相关合作和交易不断涌现。
T细胞衔接器是一种双特异性抗体，能够将T细胞与癌细胞抗原结合在一起。2024年它也吸引了大量前期资金投入。2014年，安进公司的先驱药物blinatumomab获批用于治疗急性淋巴细胞白血病。十年后的2024年，该公司的Imdelltra（tarlatamab），一种靶向δ样蛋白3（DLL3）和CD3的抗体，获批用于治疗广泛期小细胞肺癌，这是首个获批用于治疗主要实体瘤的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。
2024年1月，默克收购了Harpoon公司及其处于1期临床、靶向DLL3的T细胞衔接器，这笔交易跻身实体癌十大并购交易之列。Harpoon公司的这一产品正在进行小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤的测试，其设计为仅在到达病变细胞时才会激活，这可能具有安全性方面的优势。默克很可能会将其与现有资产进行联合使用：BiTE依赖招募细胞毒性T细胞发挥作用，与可瑞达等免疫检查点抑制剂联合使用，可能会增强疗效。
吉利德与默勒斯达成的研究合作协议，前期现金和股权价值达8100万美元，重点研发三特异性抗体。这类抗体可以结合三个不同的靶点，有望实现更高的肿瘤特异性。默勒斯公司的靶向HER2和HER3的产品比赞利（zenocutuzumab），用于治疗神经调节蛋白1融合阳性（NRG1+）的非小细胞肺癌和NRG1+胰腺癌患者，它是2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的三种双特异性抗体之一。
多特异性T细胞衔接器也是艾伯维2024年10月与EvolveImmune达成交易的核心。这笔交易前期支付6500万美元，后续潜在金额可达14亿美元。艾伯维获得了使用EvolveImmune平台开发的多个产品的选择权，该平台生成的分子能够同时结合T细胞的两个部分（CD2和标准的CD3）以及肿瘤细胞，这有可能克服许多 “冷” 肿瘤类型产生的治疗耐药性。
中国肿瘤学创新
中国企业在2024年肿瘤交易中表现突出，其生物技术成果从模仿走向创新，为西方企业提供了丰富且价格合理的资产。2025年，中西方在肿瘤领域的交易合作持续推进。
中国生物技术成果正从仿制药和跟风产品，逐渐发展为创新型分子药物。中国在这一领域的发展速度和规模无与伦比，而本土投资来源相对薄弱。这为西方授权方提供了大量价格具有竞争力的资产。
2025年至今，中西合作的交易包括：Avenzo与总部位于上海的启愈生物达成的授权交易，Avenzo支付5000万美元预付款，获得一款处于临床前阶段、有望用于多种实体瘤的EGFRxHER3 ADC的授权；AbbVie与先声再明达成合作，交易价值最高可达10.5亿美元，涉及一款用于多发性骨髓瘤、处于1期临床的三特异性抗体。
在2025年1月的JP Morgen大会上，有人称中国对美国生物技术产业构成 “生存威胁”，抢走了原本可能流向美国公司的授权预付款。但也有人认为，这是全球竞争加剧的一部分，能让各方保持敏锐，加速药物研发进程。此外，中国的研发企业往往在某些热门领域表现出色，比如当下流行的VEGFxPD-1双特异性抗体和ADC，但整体上尚未全面领先。
其他趋势
共轭和组合疗法： ADC和放射性配体疗法等共轭方式在各个组件上具有创新潜力，目前二者正结合形成双特异性抗体偶联药物（bsADCs），以提升疗效。
肽取代细胞和基因疗法 ：细胞和基因疗法因制造和给药复杂、销售有限，受投资者和交易商冷落，而基于抗体和肽的疗法愈发受重视。
小分子药物 ：小分子药物仍是肿瘤治疗和交易的重要支柱，蛋白质降解剂、分子胶等化学方法备受关注，同时也在探索针对难成药靶点的小分子药物 。
肿瘤领域的发展和交易呈现多模式特点，在追求治疗精准性和商业机会之间存在内在矛盾，预计这种趋势在2025年及以后仍将持续。
https://doi.org/10.1038/d43747-025-00006-4
苏公网安备32059002004080号
