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【Nature Review】一文了解EGFR 突变NSCLC治疗格局

03月11日

来源：王一树

分享一篇刚刚发布在Nature Review的来自中国专家的综述，影响因子约80分可以说很是牛掰。通讯作者周彩存教授，一作周斐教授。作者非常知名，无需过多介绍。

这篇论文是关于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的综述，主要探讨了当前一线治疗方案、耐药机制及新治疗策略，旨在改善患者生存结局。

EGFR突变与EGFR-TKI发展

EGFR TKI已经涵盖了从早期到局晚期到晚期的应用，可以说是肿瘤精准治疗的一个里程碑。

非小细胞肺癌中常见的EGFR突变分类

根据对EGFR-TKI的反应，可分为经典突变、获得性耐药突变、罕见突变和外显子20插入突变等。新分类系统依结构和功能特征分四个亚组，能更准确预测药物敏感性和患者预后。

1. 经典突变

“敏感突变” 是指那些肿瘤细胞对EGFR TKIs更为敏感的特定基因改变。最常见的EGFR敏感突变是：

• 19号外显子缺失（占所有EGFR突变的45%）和

• 21号外显子的L858R点突变（占所有EGFR突变的40%）。携带这些经典突变的患者往往对EGFR TKIs有较好的反应。

2. 获得性耐药突变

• 20号外显子中的T790M是对第一代和第二代EGFR TKIs产生耐药时最常见的突变（在耐药患者中发生率为50% - 60%）。

• 20号外显子中的C797S是对第三代EGFR TKIs产生耐药时最常见的突变（在患者中的发生率为6% - 18%）。

3. 罕见突变

EGFR罕见突变患者对EGFR TKIs的反应各不相同，通常取决于具体的突变类型。

- 18号外显子突变

• V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A或L718P突变，使用EGFR TKIs治疗往往有较好的反应。

• 相比之下，G719X和E709X突变对第一代EGFR TKIs反应有限，但对第二代EGFR TKIs（如阿法替尼）敏感。

- 19号外显子突变

• K757R、E746G、L747F、P733L以及19号外显子的插入突变被归类为敏感突变。

• D761Y、E746V和L747S突变与对第一代EGFR TKIs获得性耐药相关，但D761Y和L747S突变对不可逆的EGFR TKIs敏感，尤其是第三代EGFR TKIs。

- 20号外显子突变

• S768I突变对第一代EGFR TKIs有中度反应，但对阿法替尼敏感。

• 20号外显子插入突变对EGFR TKIs的反应取决于插入的具体类型和位置。例如，αC螺旋区域的插入（包括A763insFQEA和A763insLQEA）对EGFR TKIs敏感。此外，αC螺旋后的环区（A767 - C775）插入会削弱EGFR TKIs的疗效。

- 21号外显子突变

• L861Q和V848I突变使癌细胞对EGFR TKIs敏感。值得注意的是，L861Q突变对第二代EGFR TKI阿法替尼和第三代EGFR TKIs特别敏感。

• T854A突变使癌细胞对第一代EGFR TKIs耐药，但对第二代和第三代EGFR TKIs敏感。

三代EGFR-TKI疗效逐代提升，三代药对常见突变和T790M突变有选择性抑制作用，无进展生存期达18.9 - 22.1个月，成为晚期EGFR突变NSCLC的标准一线治疗药物，但不同突变类型对各代药物敏感性有差异。

三代EGFR-TKI联合治疗策略

为延缓耐药、提高疗效，研究了多种联合策略。联合化疗可改善无进展生存期，但≥3级不良事件发生率较高；联合EGFR-MET双抗可显著延长无进展生存期，但存在安全性问题；联合抗血管生成药物等策略也在探索中。

EGFR-TKI在早期和局晚期NSCLC中的应用

◦ 早期NSCLC：辅助治疗中，三代EGFR-TKI奥希替尼可显著延长完全切除的早期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期和总生存期；新辅助治疗中，EGFR-TKI单药疗效有限，目前正在探索与免疫检查点抑制剂等联合的方案。

◦ 局部晚期NSCLC：对于不可切除的III期患者，同步放化疗后巩固使用奥希替尼，可显著改善无进展生存期和中枢神经系统无进展生存期，有望替代度伐利尤单抗成为新选择。