首页 > 文章详情

一文通览TP53突变AML的研究进展与临床挑战

03月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TP53突变急性髓系白血病（AML）以复杂核型、老年高发及治疗相关亚型为特征，预后极差。近期，Shahzad教授等人在Blood Cancer Journal发表了一篇综述，系统总结了TP53突变AML的分子机制、治疗现状及未来方向，结合最新临床试验数据与转化研究成果，为临床决策提供循证依据。【肿瘤资讯】特将该篇综述的精华内容整理如下，以供大家学习。

一、TP53突变AML的分子特征与预后

突变特征与流行病学

TP53基因（位于17p13.1）是重要的抑癌基因，编码p53蛋白，调控细胞周期停滞、DNA修复、凋亡及代谢通路。TP53基因突变导致p53功能丧失或获得性致癌功能（如抑制p63/p73），在实体瘤中较为常见（约50%），而在AML中发生率约5%-10%。值得注意的是，AML（t-AML）中治疗相关TP53突变率显著升高（25%-40%），常伴随复杂核型（如-5/5q-、-7/7q-）及不良预后。老年（>60岁）和纯红系白血病亚型AML患者中突变频率更高，提示年龄与特定疾病亚型对TP53突变的选择压力。

等位基因负荷与分子分类

TP53突变状态根据等位基因改变可分为：

多打击突变（Multi-hit）：定义为≥2个独立TP53突变（VAF均≥10%）、17p缺失或拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）。此类患者常表现为复杂核型、高原始细胞比例（≥20%）、快速进展为AML，中位总生存期（OS）仅6-9个月。
单打击突变（Single-hit）：单等位点突变（VAF≥10%但<50%），预后略优于多打击，但OS仍显著低于野生型（12-15个月 vs. 18-24个月）。

分类争议

WHO-5（2022）将多打击TP53突变MDS/AML独立归类，无论原始细胞比例，强调其独特生物学行为。
ICC（2022）则按原始细胞比例划分（MDS <10%、MDS/AML 10%-19%、AML ≥20%），要求MDS亚型需多打击突变，而AML仅需单一突变。这种差异导致临床实践中治疗策略的分歧，例如是否将TP53突变MDS/AML纳入AML临床试验。

共突变与克隆演化

TP53突变常与表观遗传修饰基因（如ASXL1、TET2）及剪切体基因（如SRSF2）突变共存，但极少与NPM1或FLT3-ITD突变同时发生，提示其驱动白血病的独立作用。通过单细胞测序发现，TP53突变克隆可在化疗前以低频率存在，治疗后选择性扩增，解释了t-AML中突变富集的现象。此外，突变类型（错义突变 vs. 截短突变）影响预后，截短突变患者allo-HCT后复发率更高。

二、治疗现状与挑战

传统化疗与去甲基化药物（HMA）

7+3方案与CPX-351
传统蒽环类联合阿糖胞苷（7+3方案）的CR率仅20%-40%，中位OS 5-9个月。脂质体柔红霉素/阿糖胞苷（CPX-351）在继发性AML中显示优势（CR率47.7%，中位OS为9.56个月），但对TP53突变亚组疗效有限（CR率33%）。一项多中心回顾性分析显示，CPX-351在TP53突变AML患者中的2年OS率仅18%，显著低于野生型患者（42%）。
HMA单药及联合方案
阿扎胞苷（AZA）或地西他滨（DEC）单药在TP53突变患者中的CR率约13%-33%，10天DEC方案在TP53突变患者中ORR可达100%，但OS无显著改善（中位OS为 12.7个月）。VEN联合HMA（如AZA+VEN）虽提高患者的CR率（47%-56%），但中位OS仍仅7.2-14.7个月，且易早期复发（中位缓解持续时间5.6个月）。Meta分析显示，与传统化疗相比，VEN+HMA未显著延长患者的OS（HR=0.92, p=0.64），提示需探索新机制药物。

免疫治疗进展

检查点抑制剂
PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗）联合HMA在复发/难治性AML中ORR 33%，但TP53突变亚组获益有限（ORR 19%）。一项前瞻性试验显示，移植后帕博利珠单抗维持治疗可延长无复发生存（RFS），但也会增加移植物抗宿主病（GVHD）风险。
CD47抑制剂Magrolimab
阻断CD47-SIRPα轴可增强巨噬细胞吞噬白血病细胞。Ib期试验中，Magrolimab+AZA在TP53突变AML中CR率31.9%，MRD阴性者中位OS达14.5个月。然而，III期ENHANCE-2试验因无效终止，提示单靶点策略的局限性。
双特异性抗体与CAR-T细胞疗法
Flotetuzumab（CD3/CD123）在复发/难治性AML中CR率为47%，而TP53突变患者反应更佳（ORR 60%），这可能与突变导致的免疫原性增强相关。靶向CLL-1或CD70CAR-T细胞疗法治疗AML相关的早期试验显示安全性，但持久性待验证。
异基因造血干细胞移植（allo-HCT）
移植前因素：
AML患者的CR状态、低HCT-CI评分及无复杂核型是预后关键。EBMT研究显示，TP53突变AML移植后2年OS率为15%-30%，若合并17p缺失则降至10%。预处理方案强度（清髓vs.减低强度）对患者的生存无显著影响，但高剂量方案可能降低复发率。
移植后策略：
研究发现，AZA维持治疗未改善AML患者的OS，而Eprenetapopt（p53再激活剂）联合AZA的II期试验显示中位RFS 12.5个月，但III期试验未达主要终点。新型TIM-3抑制剂Sabatolimab联合HMA的STIMULUS-AML1试验正在进行（NCT04150029），初步数据显示ORR 53.8%。

三、未来研究方向

靶向突变p53的直接策略

p53再激活剂
Eprenetapopt（APR-246）通过稳定p53 DNA结合域恢复其功能。II期试验显示，在TP53突变MDS/AML中，Eprenetapopt（APR-246）的CR率为33%，但III期试验未显示生存优势，可能与突变异质性及耐药克隆演化有关。
PROTAC降解剂
PROTAC降解剂利用泛素-蛋白酶体系统降解突变p53的蛋白水解靶向嵌合体（如MCYN-3）在临床前模型中显示活性，有望进入临床试验。

联合疗法与通路抑制

MEK/ERK通路
TP53突变细胞依赖MEK信号存活，MEK抑制剂（如Trametinib）联合HMA可协同诱导凋亡。I期试验中，MEK抑制剂治疗AML的ORR达40%。
BCL-2抑制剂优化
VEN治疗AML耐药机制涉及MCL-1上调，联合MCL-1抑制剂（如S63845）或CDK9抑制剂（如AZD4573）可逆转耐药，临床前模型显示协同效应。

免疫微环境调控

TIM-3抑制剂
Sabatolimab阻断TIM-3/Galectin-9轴，逆转T细胞耗竭。Ib期试验中，联合HMA在TP53突变AML中ORR达53.8%，中位缓解持续时间12.6个月。
先天免疫激活
STING激动剂（如ADU-S100）联合CD47抑制剂可增强抗肿瘤免疫。临床前模型显示，该联合方案可清除TP53突变克隆。
克隆演化与动态监测
通过ctDNA或单细胞测序追踪突变克隆动态，早期识别AML耐药信号。例如，TP53 VAF升高≥50%提示复发风险，可指导干预时机。

四、临床管理建议

诊断分层

所有新发AML应行TP53突变及17p缺失检测，并评估等位状态（单/多打击）。复杂核型患者需结合荧光原位杂交（FISH）与NGS，避免漏检cnLOH。

治疗路径

适合移植者：诱导治疗首选临床试验或CPX-351，缓解后尽快行allo-HCT，移植后纳入维持治疗试验（如Sabatolimab）。
不适合移植者：首选VEN+HMA，若无效可考虑双特异性抗体或CD47抑制剂。

支持治疗

TP53突变AML易合并感染及器官功能障碍，需强化支持（如抗真菌预防、生长因子支持），并关注HMA相关血细胞减少的叠加效应。

五、结论

TP53突变AML代表一类高度异质性且难治的疾病实体，传统治疗反应有限，allo-HCT是潜在治愈手段但受限于患者状态。未来需整合分子分型、动态监测及创新疗法（如免疫微环境调控、联合靶向），同时推动跨学科协作与精准临床试验设计，以改善这一群体的长期生存。

参考文献

Shahzad M, Amin MK, Daver NG, Shah MV, Hiwase D, Arber DA, et al. What have we learned about TP53-mutated acute myeloid leukemia? Blood Cancer J. 2024;14:202. doi:10.1038/s41408-024-01186-5.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

03月10日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

肺癌新型治疗的机遇和挑战！

03月09日

徐坛坛

金乡县人民医院 | 口腔科

TP53基因突变导致p53功能丧失或获得性致癌功能（如抑制p63/p73）

03月08日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上