随着新型药物和新型治疗方案的不断涌现，转移性结直肠癌领域的临床实践正在发生深刻变革。2024年，多项突破性临床研究成果密集发布，不仅重构了转移性结直肠癌的治疗格局，更为患者生存获益带来质的飞跃。值此学术成果丰硕之年，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，盘点过去一年治疗领域的重磅进展，以期为临床医生优化决策提供全景式学术参考。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医 优秀风范奖（2019年）
中国临床肿瘤协会（CSCO）常务理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
浙江省医学会肿瘤分会候任主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员
肝转移局部干预优化，移植探索新途
结直肠癌肝转移（CRLM）是临床上常见且预后不良的转移类型，约50%的患者在疾病进展过程中会出现此类转移。肝转移患者的临床结局存在非常大的异质性。对于不可切除CRLM，单纯化疗的5年生存率仅为10%~15%；而如果肝转移是可切除状态，通过结合外科手术、消融治疗、立体定向放射治疗等局部治疗手段及全身系统性治疗，5年生存率可提升至40%~50%。目前，临床上根据CRLM的可切除性采取不同的治疗策略。对于可切除患者，治疗方案强调在全身治疗的基础上积极主动进行局部干预；潜在可切除患者的治疗侧重于应用强效的全身治疗，努力创造后期可局部干预的机会；不可切除患者的治疗则主要依赖全身治疗，并适时辅以必要的局部姑息性治疗，如治疗过程中出现异质性病灶、寡进展病灶、关键部位容易产生症状等。
对于局部治疗的探索，回顾2012年公布的第一项针对于消融的随机对照Ⅱ期研究，纳入的是不可切除肝转移、无肝外转移、肝转移数量＜10个、直径＜4cm，结果表明在全身治疗的基础上联合消融或手术并未立即显著改善患者总生存（OS）和无进展生存（PFS）[1]。然而，经过长达10年的随访，研究于2017年公布的结果显示OS显著延长，揭示了局部治疗的长期生存获益[2]。同年，发表于Lancet Oncology的、来自3个RCT研究的汇总分析评估了选择性内放射治疗（SIRT）联合全身化疗的疗效，结果显示尽管SIRT能有效控制肝内病灶进展，但对整体OS和PFS的提升有限[3]。
2024年ASCO有一项非常亮眼关于CRLM的研究是TransMet研究。该研究是针对不可切除肝转移患者，在全身治疗的基础上进行肝移植。结合历史数据，既往认为是肝移植在肠癌肝转移领域一个相对禁忌症。然而，陆续有小样本研究提示，经过精心筛选后的患者5年OS生存率可以得到稳步提升。TransMet研究设定了严苛的入组标准，研究结果显示：全身治疗联合肝移植组的5年OS率在ITT人群中显著提高（57% vs. 13%, P =0.0003），在PP人群中的差异更是达到了64%（73% vs. 9%, P＜0.0001）[4]。这个数据给到临床很大的鼓舞，肝移植开拓了一个新的治疗思路。但是值得注意的是，这是经过严格筛选后的一个获益呈现，结合国内肝源紧张的现状，该方案是否能够落地实践，还需要进一步的努力。
另外一项值得关注的COLLISION研究，聚焦的是可切除肝转移患者，评估手术和消融之间的优劣，采用非劣效设计。该研究配备了强大的MDT团队，对所有肝脏内转移病灶进行充分评估，确保每个病灶都能够接受手术或者消融后再进行随机入组。2024年ASCO公布的结果显示，无论是主要终点OS还是次要终点无远处生存，两者之间均无显著性差异[5]。由此可见，针对于可切除肝转移，若肝转移数目＜10个、直径＜3cm，采取手术或者消融能够达到的疗效是近似的。以上新证据均进一步揭示了精准筛选患者和优化局部与全身治疗策略的重要性，为临床决策提供了更有力的证据支持。
特殊靶点精准化革新，新药突破新局
dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌（mCRC）的免疫治疗进入新纪元时代。2020年KEYNOTE-177研究结果的发布，确立了帕博利珠单抗作为该类患者一线治疗的标准地位。CheckMate 8HW研究则进一步探索了最佳免疫治疗策略，对比纳武利尤单抗单药（单免组）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免组）以及标准治疗（化疗联合靶向组）的疗效。2024年ASCO 大会公布了双免组对比标准治疗组的结果显示，双免组PFS显著提升（HR=0.21，P＜0.0001）。今年ASCO GI大会继续报道了所有治疗线中双免组对比单免组的结果，两组分别为中位PFS未达到 vs. 39.3个月(HR=0.62, P =0.0003)，且各亚组均观察到一致的获益，客观缓解率(ORR)为71% vs. 58%（P =0.0011），凸显双免疗法的显著优势[6]。关于免疫治疗联合其他治疗策略的探索也在同步进行中。COMMIT研究自2017年启动，旨在评估免疫治疗与传统化疗及抗血管生成靶向治疗联合应用的潜在优势，其结果备受期待。
对于mCRC中占比90%以上的pMMR/MSS型患者，免疫联合治疗的研究也在不断推进。2024年ESMO大会公布的FFCD-1703 POCHI研究，纳入的pMMR/MSS型患者要求至少有一项免疫评分检测阳性（Immunoscore和/或TuLIS），给予XELOX联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗一线治疗。研究筛选了176例患者，其中36例（18%）符合要求，ORR达到74%，疾病控制率（DCR）为100%[7]。该数据令人鼓舞，但其适用人群有限，未来需要探索更广泛适用于pMMR全人群的免疫治疗策略。
接下来，聚焦靶向EGFR通路在2024年取得的进步。EGFR通路靶向治疗在mCRC中占据重要地位。自2004年西妥昔单抗上市以来，已广泛应用于RAS野生型mCRC患者的治疗，获得良好疗效。去年，新型EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗在ASCO GI大会首次报道了用于后线、经标准治疗失败的RAS/BRAF野生型mCRC患者的OrigAMI-1研究早期数据，显示出潜在疗效[8]。2024年ESMO大会上进一步公布埃万妥单抗联合FOLFOX/FOLFIRI用于一线/二线治疗ORR为49%，其中一线治疗ORR为64%，二线治疗ORR为44%，展现出良好的抗肿瘤活性[9]。基于此，两项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验已经启动，旨在头对头评估埃万妥单抗和西妥昔单抗联合化疗在不同治疗线的应用潜力。
第三个值得关注的靶点是KRAS G12C，近年在肺癌、胰腺癌、肠癌等领域非常瞩目。KRAS G12C抑制剂作为新兴的靶向治疗药物，来自国外的两个原研药物Sotorasib和Adagrasib用于KRAS G12C突变型mCRC的研究数据均显示，单药ORR有限，与抗EGFR单抗联合使用后疗效可显著提升。2024年ASCO大会公布的CodeBreak 300研究评估的是不同剂量组Sotorasib联合帕尼单抗三线治疗mCRC的疗效。研究结果显示，相较于标准三线治疗方案（瑞戈非尼或TAS-102），Sotorasib联合帕尼单抗组显著改善PFS，且960mg剂量组的疗效更优，为临床应用提供了确证性支持[10,11]。此外，CodeBreak 101研究进一步探索了Sotorasib联合FOLFIRI和帕尼单抗一线治疗的疗效，结果显示ORR高达78%，展现出广阔应用前景[12]。值得关注的是，国内的KRAS G12C抑制剂研发步伐同样迅速。本中心牵头研究数据显示IBI-351单药治疗ORR达44%，DCR为87.5%，中位PFS为8.2个月，OS尚未成熟[13]。研究入组过程中有多个令人印象深刻的病例，从治疗中收获了良好疗效，为国产药物的品质增添信心。
下一个靶点是BRAF V600E突变，这是一类肠癌中预后较差的分子亚型，通常伴随着疾病迅速进展。既往BEACON CRC研究和SWOG 1406研究已证实BRAF/EGFR双靶以及联合MEK抑制剂、或联合伊立替康的VIC方案在二线或三线治疗BRAF V600E突变型mCRC中的有效性，并已被纳入指南推荐。2024年ASCO大会报告的NAUTICAL研究评估了康奈非尼(BRAF抑制剂)联合西妥昔单抗双靶相较于标准治疗在中国人群中的疗效，结果显示两组二/三线治疗的中位PFS分别为4.2个月 vs. 2.5个月（HR=0.37, P =0.0004)，ORR分别为24.6%和6.3%，与全球BEACON CRC研究结果保持一致，验证了康奈非尼联合西妥昔单抗双靶方案在中国人群的有效性[14]。
BREAKWATER研究是双靶联合标准化疗用于一线治疗BRAF V600E突变型患者的随机Ⅲ期研究，于2024年ESMO报告了康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI的安全导入期的数据，显示出良好的疗效和耐受性。今年ASCO GI大会第一次正式公布的Ⅲ期数据结果表明：对照组（含奥沙利铂的化疗联合贝伐珠单抗）的ORR为40.0%，而试验组（康奈非尼联合西妥昔单抗和FOLFOX）高达60.9%，展现出非常有前景的抗肿瘤活性，各个亚组也保持了一致的获益趋势。OS数据尚未成熟 [15]。这一突破性研究成果在大会报告当日同步发表于Nature Medicine [16]。先前FDA已于2024年12月20日加速批准康奈非尼联合西妥昔单抗和FOLFOX用于治疗BRAF V600E突变型mCRC患者 [17]。本中心也参与该项研究，遇到了一些令人难忘的病例，在治疗过程中均取得了显著的疗效，期待该新方案后续为更多患者带来治疗获益。
最后分享的两个靶点进展是HER2和c-MET。其中，HER2阳性mCRC较为少见，其发生率仅为3%~5%。既往针对这类患者的抗HER2治疗已经积累了一定的数据，在指南中也有所提及。2024年ESMO大会公布了一项来自泽尼达妥单抗一线治疗的早期数据，这是一种新型的HER2双表位抗体，研究方案采用的是泽尼达妥单抗联合FOLFOX ± 贝伐珠单抗。目前仅有11例患者的数据，结果显示ORR高达90.9%，DCR达100%，值得进一步关注[18]。c-MET既往在肠癌领域关注较少，目前已有靶向c-MET的ADC药物正在开展临床试验。2024年ASCO大会报道了一种新型c-MET ADC药物（ABBV-400）在不同剂量下的疗效和安全性，结果显示2.4mg剂量组在疗效和安全性方面达到最佳平衡。此外，还观察到c-MET高表达患者的治疗响应更佳，而低表达或者不表达患者也能从中获益，提示可能可以在更广泛人群中进一步探索 [19]。
无筛选靶点研究瓶颈，启示引领新思
这里提到的两项Ⅲ期研究均是阴性结果，主要和大家分享阴性研究所带来的临床启示。其中，IKF-AIO-RAMTAS研究评估的是雷莫西尤单抗联合TAS-102用于标准治疗失败后mCRC患者的疗效[20]。尽管既往Ⅲ期SUNLIGHT研究显示贝伐珠单抗联合TAS-102对比TAS-102可显著改善患者的PFS和OS，但这项设计类似的研究却未能证实雷莫西尤单抗联合TAS-102的组合具备类似疗效。这一结果提示，即使是同类药物，其临床疗效也可能存在显著差异，不可随意进行类推互换。
另外一项SOLARIS研究则关注维生素D在mCRC治疗中的作用。这在肠癌领域也是一个由来已久的话题，既往在一些回顾性研究和队列研究中观察到了维生素D和肠癌的预后具有一定的相关性。先前Ⅱ期SUNSHINE研究显示，在标准治疗中加入大剂量维生素D可以改善PFS。然而，在Ⅲ期SOLARIS研究却未能复制这一阳性结果，在标准治疗的基础上联合大剂量维生素D与联合常规剂量维生素D的PFS和OS均无显著差异[21]。因此，这个阴性的研究结果提示：在已有指南推荐标准治疗的前提下，应警惕直接将Ⅱ期的数据应用于临床。
个性化时代加速到来，精准导航新程
总体而言，2024年转移性结直肠癌领域的临床研究进展主要体现在三个方面。首先，对于肝转移亚群，经过高度筛选后的患者可以尝试肝移植，5年OS率将会大幅提升；而对于3cm以内的可切除肝转移灶，消融能达到与手术近似的效果。其次，针对具有特殊靶点的患者，相关研究进展迅速，因此对于晚期患者，临床上需要重视基因检测，并根据其检测结果制定个性化治疗方案，以期获得更好的疗效。最后，两个阴性Ⅲ期临床研究给我们带来了警示：一个药物取到的阳性结果，不可随意类推到同类药品，疗效可能存在差异；另外，Ⅱ期研究的成功并不是能够必然转化为Ⅲ期研究的阳性结果，因此在有标准治疗方案可用的情况下，需谨慎在临床实践中采用II期研究结果；而当患者已经标准治疗失败，那么此时II期研究的结果、甚至于个案经验都可以成为制定方案时的重要参考。
1. Ruers T, Punt C, et. al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol. 2012 Oct;23(10):2619-2626.
2. Ruers T, Van Coevorden F, et. al. Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial. J Natl Cancer Inst. 2017 Sep 1;109(9):djx015.
3. Wasan HS, Gibbs P, et. al. First-line selective internal radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with liver metastases from colorectal cancer (FOXFIRE, SIRFLOX, and FOXFIRE-Global): a combined analysis of three multicentre, randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1159-1171.
4. Adam R, Piedvache C, et. al. Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Sep 21;404(10458):1107-1118.
5. van der Lei S, et. al. Thermal ablation versus surgical resection of small-size colorectal liver metastases (COLLISION): an international, randomised, controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2025 Feb;26(2):187-199.
6. Thierry Andre, et al. First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW. 2025 ASCO GI. Abstract LBA143.
7. David Tougeron, et al. 502O - Pembrolizumab in combination with CAPOX and bevacizumab in patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer and a high immune infiltrate: Preliminary results of FFCD 1703 POCHI trial. 2024 ESMO. 502O.
8. Paul Eliezer Oberstein, et al. Amivantamab monotherapy in relapsed/refractory metastatic colorectal cancer: OrigAMI-1, an open-label, phase 1b/2 study. 2024 ASCO GI. Abstract135.
9. Filippo Pietrantonio, et. al. 513MO - Amivantamab plus FOLFOX or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Results from OrigAMI-1, an open-label, phase Ib/II study. 2024 ESMO. 513MO.
10. Marwan Fakih, et. al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ASCO. LBA351O.
11. Fakih MG, Salvatore L,et. al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.
12. Salvatore Siena, et. al. 505O - Sotorasib (soto), panitumumab (pani) and FOLFIRI in the first-line (1L) setting for KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety and efficacy analysis from the phase Ib CodeBreaK 101 study. 2024 ESMO. 505O.
13. Ying Yuan. et. al. Efficacy and safety of IBI351 (GFH925) monotherapy in metastatic colorectal cancer harboring KRASG12C mutation: Preliminary results from a pooled analysis of two phase I studies. 2023 ASCO. Abstract 3856.
14. Xicheng Wang, et. al.Encorafenib and cetuximab versus irinotecan/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in Chinese patients with BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer: The NAUTICAL CRC study. 2024 ASCO. Abstract LBA3359.
15. Kopetz S, et al. BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. 2025 ASCO GI. Abstract 16.
16. Kopetz, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025).
17.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf.
18. S.Y. Rha1, et. al. 516MO Zanidatamab (Zani) + chemotherapy (CT) in first-line (1L) human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO. 516MO.
19. Manish Sharma, et al. First-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met–targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors: Results in colorectal cancer. 2024 ASCO. Abstract 3515.
20. S. Kasper-Virchow, et al. LBA25 - Randomized phase III trial of ramucirumab in combination with TAS102 (Trifluridin/Tipiracil) vs. TAS102 monotherapy in heavily pretreated metastatic colorectal cancer: The RAMTAS/IKF643 trial of the German AIO (AIO-KRK-0316). 2024 ESMO. LBA25.
21. Ng, K. et al. LBA26. SOLARIS (Alliance A021703): A multicenter double-blind phase III randomized clinical trial (RCT) of vitamin D (VitD) combined with standard chemotherapy plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with previously untreated metastatic colorectal cancer (mCRC). Annals of Oncology, Volume 35, S1219.
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