胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下[1]，给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个体化治疗。既往，部分HER2阳性的患者已经能在靶向治疗中获益。近期，SPOTLIGHT研究和GLOW研究一致地证实了Claudin18.2作为胃癌新兴靶向治疗靶标的潜力，也有众多关于Claudin18.2靶点的在研双抗、ADC类药物，Claudin18.2检测伴随的挑战和机遇也成为备受关注的话题。
本次【肿瘤资讯】特邀国内三位知名病理学专家——复旦大学附属华山医院病理科唐峰教授、上海交通大学医学院附属新华医院病理科王立峰教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科袁菲教授，请他们从病理学家的角度，深入剖析新标志物出现时病理科如何化挑战为机遇，从而为胃癌患者提供更精准的诊断和治疗指导，并荣邀复旦大学附属肿瘤医院病理科翁微微医师担任主持人。
本期特邀专家——唐 峰 教授
博士，主任医师，教授
复旦大学附属华山医院病理科主任
中华医学会病理学分会第十三届委员会委员、皮肤学组副组长
中国医师协会病理科医师分会第五届委员会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组委员
上海市医学会病理专科分会第十二届委员会主任委员
《中华病理学杂志》杂志编委
中华医学会第四届医疗鉴定专家库成员
本期特邀专家——王立峰 教授
上海交通大学医学院附属新华医院病理科主任，博士生导师
上海市医学会病理专科分会第十二届委员会候任主任委员
中华医学会病理学分会第十三届委员会委员
《中华病理学杂志》《临床与实验病理学杂志》 编委
本期特邀专家——袁 菲 教授
医学博士，主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科副主任，消化亚专科负责人
上海交通大学医学院病理学系副主任
中国女医师协会病理专委会，常委
中国抗癌协会胃癌专委会，委员
中华医学会消化病学分会，委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会，委员
上海市抗癌协会胃肠专委会，常委
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会，委员
上海市临床病理质控中心，专家委员
上海市医学会病理分会，委员
上海市医师协会病理分会，委员
《中国癌症杂志》、《诊断学理论与实践》编委等
本期特邀主持人——翁微微 医师
复旦大学附属肿瘤医院病理科
主治医师，肿瘤学博士
主要从事消化系统疾病的病理诊断和研究
主持国家自然科学基金1项，参与国家自然科学基金基金、上海市自然科学基金、上海申康医院发展中心等课题多项；以第一作者或共同第一作者发表SCI论文十余篇，核心期刊一篇
Q1. 近年来胃癌诊疗领域取得了多项突破，为患者带来了新希望，有哪些让您觉得比较振奋的成果？
唐峰教授：根据统计数据，中国胃癌的年发病人数位列所有恶性肿瘤的第5位，死亡率位列恶性肿瘤的第3位[2]。胃癌早期症状隐匿，大多数患者确诊时已处于中晚期，治疗难度大，晚期胃癌5年生存率不足10%[3-4]，给家庭和社会带来沉重负担。
在胃癌治疗领域，靶向治疗和免疫治疗标志物的进展为胃癌的精准治疗带来了新契机与希望。其中HER2是经典的靶向治疗靶点，检测阳性者可接受相应的靶向治疗；免疫治疗标志物方面，PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）是关键指标，其检测也为免疫治疗的应用提供了依据。除此以外，一些新的靶点也在浮出水面，如Claudin18.2、FGFR2、c-MET、NTRK等。
值得注意的是，Claudin18.2靶点已有获批药物。佐妥昔单抗是全球首个且目前唯一获批靶向CLDN18.2的单抗，它能在肿瘤细胞表面与Claudin18.2特异性结合，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）导致肿瘤细胞死亡。佐妥昔单抗联合化疗的适应症是一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。SPOTLIGHT研究结果显示，佐妥昔单抗组的中位无进展生存期（mPFS）显著延长至10.6个月（对照组8.7个月），疾病进展或死亡风险降低25%；中位总生存期（mOS）也显著延长至18.2个月（对照组15.5个月），死亡风险降低25%[5-6]。
Claudin18.2在胃癌的阳性比例高达38%，为超过1/3的胃癌患者带来了新的治疗方式。NCCN胃癌指南（2024 V5）推荐不可切除的局部晚期或晚期转移的胃癌患者需进行Claudin18.2、HER2、MMR等生物标志物检测，根据检测结果进行精准治疗。
Q2. 像Claudin18.2这样的新靶点正在重塑诊断和治疗格局，病理科在其中扮演的角色是怎样的？
王立峰教授：国内首个Claudin18.2靶向药物佐妥昔单抗的获批为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。如唐峰教授所述，SPOTLIGHT临床研究结果显示佐妥昔单抗组相较对照组在PFS和OS方面均获得显著提升，疾病进展和死亡风险降低25%。这一进展标志着胃癌精准治疗领域发生了重大变革。
病理科在这一过程中发挥着关键作用，主要体现在以下几个方面：首先，在医疗实践方面，病理科医生负责筛选Claudin18.2阳性患者，为佐妥昔单抗的临床应用提供了支持。其次，在临床研究方面，病理科并非被动等待靶点落地实践，部分研究人员已参与新靶点研究，凭借专业的病理知识提供重要的病理数据，包括Claudin18.2的判读、病理评估及其表达与临床病理参数的相关性等。在基础研究方面，研究团队较早关注Claudin18.2这一生物标志物，开展了多方面研究，包括：Claudin18.2在胃癌发生发展过程中的作用、不同肿瘤组织中Claudin18.2的表达模式及其与肿瘤发生发展的关系、与其他生物标志物（如HER2、PD-L1、MMR）的表达关系等。此外，还有研究运用多组学技术，如基因组学、转录组学和蛋白质组学，对Claudin18.2相关标志物进行多维度分析。无论是医疗实践、临床研究还是基础科研，病理科医生均发挥着重要作用。
Q3. Claudin18.2新靶点的出现，您觉得对病理科而言，是新的机遇还是挑战？
袁菲教授：根据佐妥昔单抗的两项III期临床研究SPOTLIGHT和GLOW的数据[5-8]，Claudin18.2阳性定义为2+/3+染色强度的肿瘤细胞百分比≥75%，这对检测的准确性的要求非常高，对病理科而言是机遇，也是挑战。
首先，从机遇角度而言，通过Claudin18.2检测可促进多学科合作与交流，提升病理在精准医疗中的地位。Claudin18.2检测的开展需要病理科与肿瘤外科、内科等多学科的紧密合作。这为病理科提供了与其他学科交流和合作的机会，有助于打破学科壁垒。Claudin18.2检测的规范化和标准化，能够更好地指导临床，广大胃癌患者将由此获益，病理科在精准医疗中的地位和价值也会由此提升。
但同时存在着挑战：第一，检测方法的选择。目前染色平台及染色条件的选择上存在较大差异，不同的克隆号、不同的平台和二抗系统，将会呈现不同的显色模式，这会对判读的一致性带来挑战。第二，判读标准的建立。目前尚缺乏统一的Claudin18.2判读共识，关于阳性标准及病理报告格式均需进一步沟通。第三，质量控制。Claudin18.2检测对前处理、染色的要求，室内质量控制的建立，室间质控的参与与实施，均为新的考量点。第四，检测时机的选择也至关重要，需要病理科与临床科室就检测路径达成共识。
Q4. 病理科应该如何克服Claudin18.2检测的挑战？
唐峰教授：就Claudin18.2检测而言，目前存在多种抗体和检测平台，且不同临床试验给出的阳性Cut off值各异。病理科应积极参考国内外权威机构已有的检测方法和标准，结合实验室条件建立标准化检测流程。例如，选择经过验证的抗体克隆号，并优化染色条件，确保不同平台和系统的一致性。此外，建议开展多平台验证，对不同检测平台进行严格的对比验证实验，选择最适合本单位的平台。
在标准制定方面，需要加强对新抗体检测的培训，包括检测流程和判读标准的培训，使病理科医生和技师熟悉Claudin18.2的判读标准和诊断报告格式，确保判读的一致性和准确性。根据NCCN胃癌指南（2024 V5），Claudin18.2阳性的定义为≥75%肿瘤细胞存在2+/3+膜染色[9]。
关于克隆号的选择、判读标准及判读报告的格式推荐，期待国内相关专家共识的出台，以进一步规范检测流程和结果判读，确保临床实践中的准确性和一致性，使患者获益。
王立峰教授：对于新型肿瘤标志物的规范化检测和正确判读至关重要，尤其在使用靶向药物的背景下。建议从以下方面统一认识，实现均值化判读：首先，选择与新型肿瘤标志物相对应的亚专科医生为排头兵，如针对Claudin18.2主要用于晚期胃癌一线治疗，选择消化病理科医生作为判读的排头兵，进行系统学习和培训。
其次，组织全科医生进行集中学习，由亚专科医生分享经验。对于判读结果不一致的病例，可在多头显微镜下进行讨论。通过反复讨论，可逐步降低不一致率，提高判读的均值化水平。
第三，科室应做好定期质控，监测Claudin18.2整体阳性率是否在合理分布范围内。鉴于Claudin18.2在胃癌中的阳性率为38%，若出现明显偏离，需分析具体原因。通过这些措施，可逐步实现Claudin18.2判读的标准化，为临床应用佐妥昔单抗提供可靠依据，从而获得很好的疗效。
袁菲教授：对于生物标志物的检测，质量控制是关键要素。首先，应建立室内质量控制体系。从样本前处理、染色到结果判读，建立全流程的质量控制体系，确保每个环节的标准化和规范化。定期进行室内质量控制，确保检测结果的准确性和稳定性。其次，积极参与室间质评。通过与其他实验室进行结果比对，及时发现和纠正偏差，确保最终检测结果的可靠性。
此外，病理科需加强与临床的沟通：建立与临床科室的定期沟通机制，确保病理科医生充分了解靶向药物的作用机制、适应证和临床疗效等信息，使判读结果切实满足临床需求，并根据临床反馈持续优化判读标准。同时与外科和内镜中心密切合作，优化标本采集、运输和检测的全过程，确保检测的及时性和准确性，其中规范肿瘤组织的获取和固定方式是检测工作的关键环节。
Q5. 最后请三位教授用一句话描述，针对Claudin18.2检测，如何抓住机遇，提升病理科的整体实力？
唐峰教授：Claudin18.2检测对病理科而言既是机遇也是挑战。首要任务是加强检测人员和判读人员的培训，其次要严格遵循现有指南和专家共识确保判读精准，同时持续关注最新文献报道，及时更新检测方法和判读标准，以确保检测报告的准确性。
王立峰教授：突破传统思维定势，积极投身Claudin18.2相关研究和应用探索，做好检测布局，早期开展将为患者带来更大生存获益。
袁菲教授：主动与临床科室开展深入沟通与协作，通过精准的Claudin18.2检测与专业解读，为临床和患者提供更具价值的诊断信息。
1.Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
2.2022年中国恶性肿瘤流行情况分析.
3.Zeng H, et al. Lancet Glob Health 2018;6: e555–67.
4.Wang H, et al. Mol Clin Oncol. 2018;9(4):423-431.
5.Shitara K, et al. 2023 ASCO GI LBA292
6.Kohei Shitara, et al. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
7.Manish A Shah, et al. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
8.Shitara K, et al. Poster presentation at ASCO 2023. Poster 4035.
9.NCCN胃癌指南(2024 V5).
本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考
审核编码：MAT-CN-VYL-2025-00049
材料准备日期：2025年3月3日
过期时间：2026年3月3日
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
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