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Young-PEARL最终OS分析:绝经前转移性乳腺癌治疗新焦点,更优PFS未能转化为OS获益

02月20日
编译:肿瘤资讯
来源:Lancet Oncology

近日,《柳叶刀·肿瘤学》(IF 41.6)在线发表了Young-PEARL研究[1]的最终总生存期(OS)分析结果。该研究为首个聚焦CDK4/6抑制剂用于绝经前人群的II期随机试验,旨在评估哌柏西利联合依西美坦及卵巢功能抑制对比卡培他滨化疗在绝经前HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。结果显示,尽管哌柏西利组中位无进展生存期(PFS)显著优于化疗组,但中位OS未见统计学差异。这一发现与早期PEARL试验(绝经后人群)的OS结果一致。尽管OS未达显著性,该结果仍支持CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为绝经前患者的一线优选方案,而卡培他滨在资源匮乏地区或特定临床场景中可作为替代选择,为个体化治疗策略提供了循证依据。

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哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨在绝经前HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效与安全性

激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)转移性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型,特别是在绝经前女性中,治疗选择较为有限且预后较差。化疗曾是此类患者的一线治疗,但疗效有限且毒副作用较大。近年来,CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合使用的方案显著提高了患者的PFS,成为新的治疗突破。

Young-PEARL研究作为首个聚焦绝经前人群的II期随机试验,旨在比较哌柏西利联合依西美坦及卵巢功能抑制(OFS)与卡培他滨单药化疗的疗效。该多中心、开放标签试验纳入韩国14家机构的182例绝经前患者(年龄≥19岁,ECOG 0-2),随机1:1分配至哌柏西利组(125 mg/天,3周用药/1周停药+依西美坦25 mg/天+亮丙瑞林3.75 mg/28天)或卡培他滨组(1250 mg/m²,2周用药/1周停药),分层因素包括既往转移性化疗和内脏转移。

主要终点为PFS,次要终点包括OS、毒性及生活质量(图1)。通过Kaplan-Meier和Cox回归模型分析生存数据,预设统计效能为单侧α=0.05,目标样本量172例(含5%脱落率)。研究遵循改良意向治疗(mITT)原则,基线后至少一次影像学评估者纳入分析,安全性评估覆盖所有接受≥1周期治疗的患者。

图1. 研究流程图

研究结果与临床意义

在中位随访54.0个月(四分位距34.1-74.4)后,Young-PEARL研究表明,哌柏西利联合内分泌治疗显著延长了绝经前HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的PFS,中位PFS分别为19.5个月与14.0个月(p=0.036)(图2)。

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图2. PFS结果,(A) Kaplan-Meier生存曲线;(B) 亚组分析

然而,在OS方面,截至数据分析时,哌柏西利联合内分泌治疗组的中位总生存期为54.8个月(95% CI 48.9-77.1),卡培他滨化疗组为57.8个月(95% CI 46.3-89.2),风险比(HR)为1.02(95% CI 0.69-1.51),双侧p值为0.92(图3)。

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图3. 总生存期结果,(A) Kaplan-Meier生存曲线;(B) 亚组分析

安全性方面,哌柏西利组中性粒细胞减少症的发生率较高,但无治疗相关死亡。在不同亚组中,哌柏西利联合内分泌治疗在年轻患者(<35岁)和无内脏转移的患者中表现出更好的无进展生存期(表1)。在研究治疗期间出现疾病进展的145名患者中,93%接受了后续系统性治疗,其中69名患者在哌柏西利联合内分泌治疗组,66名在卡培他滨化疗组。

表1. 总生存期的多变量分析

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生活质量评估显示,哌柏西利组在恶心、呕吐和腹泻等症状上的评分优于卡培他滨组。雌二醇和FSH水平的变化也进一步验证了内分泌治疗的生理作用。

值得注意的是,卡培他滨组后续接受CDK4/6抑制剂治疗的比例较高(42%),可能削弱OS差异。亚组分析显示,内脏转移患者从哌柏西利方案中获益更显著(PFS HR=0.48)。此外,研究证实,在资源有限或需快速缓解的情境下,卡培他滨可作为替代方案。该试验为首个聚焦绝经前人群的前瞻性研究,为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在此类患者中的临床应用提供了关键证据。

未来策略:优化绝经前激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的系统治疗

对于绝经前患者群体,生活质量这一以患者为中心的终点显得尤为重要。Young-PEARL研究的结果与PEARL[2]和PADMA(2024年SABCS 大会展示)研究结果一致,这些研究比较了一线哌柏西利联合内分泌治疗与化疗的结果。研究表明,哌柏西利联合组在PFS方面优于化疗,但未改善OS。

对于绝经前病情较为侵袭性的患者(如存在内脏转移或内脏危象)中,RIGHT Choice[3]和ABIGAIL[4]试验证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在疗效和活动性方面优于化疗。然而,这些研究未包含需要立即个体化治疗的患者(例如,胆红素水平高于正常上限1.5倍的患者),因此关于这些患者的最佳初始系统治疗尚无数据,需进行个案讨论。

未来优化绝经前激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者全身治疗的战略应着重于基于生物标志物的方法,以细化患者选择并改进治疗优先级。这些策略可能包括评估新型内分泌药物(如口服选择性SERD)、新兴的CDK抑制剂(如CDK2或CDK4抑制剂)以及其他靶向治疗的疗效。

此外,目前还在努力寻找具有视网膜母细胞基因改变的患者,这些患者可能无法从CDK4/6抑制剂中获益。同时也在探索新的化疗内分泌策略,包括先用化疗诱导,然后用CDK4/6抑制剂加内分泌治疗,特别是针对那些在临床试验中没有代表性的极具侵袭性疾病的患者。



参考文献

1. Ahn HK, Kim JY, Kim KH, et al. Palbociclib plus endocrine therapy versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (Young-PEARL): overall survival analysis of a randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Feb 17. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00006-3

2. Martín M, Zielinski C, Ruiz-Borrego M, et al. Overall survival with palbociclib plus endocrine therapy versus capecitabine in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer in the PEARL study. Eur J Cancer 2022; 168: 12–24

3. Lu Y-S, Mahidin EIBM, Azim H, et al. Final results of RIGHT Choice: ribociclib plus endocrine therapy versus combination chemotherapy in premenopausal women with clinically aggressive hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. J Clin Oncol 2024; 42: 2812–21.

4. De la Haba Rodriguez J, Cortés C, Di Cosimo S, et al. LBA23 ABIGAIL: randomized phase II study of abemaciclib plus endocrine therapy (ET) with or without a short course of induction paclitaxel in patients (pts) with previously untreated HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer (HR+/HER2- ABC) with aggressive disease criteria. Ann Oncol 2024; 35 (suppl 2): S1215–16 (abstr).





责任编辑:肿瘤资讯-Kelly
排版编辑:肿瘤资讯-Kelly



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评论
02月21日
李刚
梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科
结果仍支持CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为绝经前患者的一线优选方案。
02月21日
陈宁
南京康爱医院 | 肿瘤科
好好学习天天向上
02月21日
徐坛坛
金乡县人民医院 | 口腔科
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