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2025 ASCO GU 丨FGFR3i LOXO-435在FGFR3改变的晚期实体瘤患者中的首次人体1期研究结果

02月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025 年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）将于当地时间2025年2月13日-2月15日，在美国旧金山盛大召开。会议涵盖前列腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌等泌尿生殖系统肿瘤的最新研究成果，包括临床试验、基础研究、多学科治疗策略等。

其中，美国Sloan-Kettering癌症中心的Gopa Iyer教授团队一篇关于LY3866288（LOXO-435），一种强效、高度异构体选择性FGFR3抑制剂（FGFR3i）在FGFR3改变的晚期实体瘤患者中的首次人体1期研究：FORAGER-1的初步结果的研究成功入选快速口头摘要，引发国内外广泛关注和讨论。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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摘要号：662

英文标题：A first-in-human phase 1 study of LY3866288 (LOXO-435), a potent, highly isoform-selective FGFR3 inhibitor (FGFR3i) in advanced solid tumors with FGFR3 alterations: Initial results from FORAGER-1

中文标题：LY3866288（LOXO-435），一种强效、高度异构体选择性FGFR3抑制剂（FGFR3i）在FGFR3改变的晚期实体瘤患者中的首次人体1期研究：FORAGER-1的初步结果

讲者：Gopa Iyer（美国）

研究背景

FGFR3激活突变（最常见的是S249C）在15-20%的转移性尿路上皮癌（mUC）中发生，而在其他实体瘤中发生率低于5%。厄达替尼是一种泛FGFR1-4抑制剂，可改善二线治疗中FGFR3突变mUC患者的生存，但其剂量限制性毒性（DLTs）主要由脱靶抑制FGFR1/2/4引起。LY3866288是一种口服、强效、异构体选择性的小分子FGFR3抑制剂，旨在减少脱靶毒性，同时保留对获得性FGFR3耐药突变的活性。本文报告了LY3866288在FGFR3突变晚期实体瘤中的I期剂量递增队列的初步临床数据。

研究设计

纳入标准为患有晚期或转移性实体瘤且携带FGFR3或FGFR3配体突变（肿瘤或血液）的患者，这些患者在接受现有标准治疗后疾病进展，ECOG PS≤1，且符合RECIST v1.1可评估（包括不可测量）疾病。剂量递增采用单患者加速设计，随后使用mTPI-2方法。主要终点包括安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。收集连续血浆样本进行ctDNA分析。

研究结果

截至2024年8月27日，101名患者在10个剂量水平（DLs）下接受了LY3866288治疗（6 mg QD至400 mg BID）。中位年龄为67岁（范围26-93岁），69%的患者ECOG PS为1，70%为mUC患者。中位既往治疗线数为3（范围1-9），其中23%的患者曾接受过FGFR抑制剂治疗。在≥200 mg BID剂量下，LY3866288的谷浓度持续超过FGFR3 S249C的IC90。在中度肾功能不全患者（eGFR 30-49 ml/min）中未观察到显著的暴露量差异。在所有剂量水平下均未观察到DLT。在≥200 mg BID剂量下，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为腹泻（67%）、高磷血症（28%）、疲劳（23%）、ALT升高（22%）和AST升高（22%）；大多数（68%）TEAEs为1/2级。与厄达替尼耐受性和依从性差相关的不良事件（视网膜病变、甲剥离和手足综合征）发生率≤5%，且均为低级别。治疗相关不良事件（TRAEs）导致5%的患者剂量减少，但未导致治疗中断。在携带激活突变/融合的mUC患者中（≥200 mg BID剂量），客观缓解率（ORR）为42%（14/33；截至2024年9月6日，10例已确认，4例正在进行中待确认）；在多种突变（Y373C、S249C、R248C、S371C）和融合（TACC3）中均观察到缓解。在既往接受过FGFR抑制剂治疗的mUC患者中，ORR为45%（5/11）。1例NSCLC（S249C）和1例胆道癌（TACC3）患者也达到了部分缓解（PR）。14/16例PR（88%）仍在持续。在周期2或3时，12/13例（92%）患者的FGFR3 ctDNA VAF下降，其中8例达到清除（5例PR；3例SD）。

研究结论

LY3866288在多个剂量水平下均表现出良好的耐受性和显著的临床活性，包括在厄达替尼耐药的mUC患者中。随机剂量优化研究正在进行中，更新结果将后续公布。

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