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沈琳教授团队：探究胃癌三级淋巴结构的空间异质性及其免疫微环境作用

02月14日

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在BMC Medicine发表了一项研究论文，题为 “Immune microenvironment spatial landscapes of tertiary lymphoid structures in gastric cancer”。该研究通过单细胞测序（scRNA-seq）、空间转录组学（ST）及多重免疫荧光染色（m-IHC）等前沿技术，全面揭示了三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）在胃癌肿瘤微环境中的作用，并建立了一种新型的预测模型，为精准免疫治疗提供新思路。

近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）已成为胃癌的重要治疗手段。然而，胃癌患者对免疫治疗的响应存在较大个体差异，精准预测患者响应并优化个性化治疗方案仍是临床难题。有研究表明，三级淋巴结构与患者的免疫治疗响应及生存相关。然而，目前关于TLS在胃癌中的空间分布及其对免疫微环境的影响仍缺乏系统性研究。因此，本研究通过多组学分析，探索TLS的空间分布、细胞组成及其在免疫治疗中的作用，为优化治疗策略提供新型生物标志物。

研究团队在接受免疫治疗的胃癌患者中进行了生存分析，肿瘤中心（tumor core, TC）区域存在TLS的患者群体展现了更佳的预后。此外，通过多重免疫荧光染色，分析了各个区域下TLS内部及周围的免疫细胞组成，发现肿瘤中心的TLS区域富含 CD8+LAG-3−PD-1+TIM-3− T细胞、CD4+PD-L1+ T细胞及CD4+FoxP3− T细胞，而这些T细胞亚型的丰度与患者的长期生存呈显著正相关。通过团队前期，建立的空间互作分析评分方法，进行免疫细胞空间互作分析，研究表明TLS内部的免疫细胞之间的距离更近， TLS能够促进免疫细胞之间的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫力。

通过肿瘤空间免疫微环境整体景观，研究团队构建了基于免疫细胞密度和空间特征的风险评分模型（DSS模型）。该模型纳入了 CD8+LAG-3+ T细胞、CD4+FoxP3+CTLA-4+ T细胞、CD4+CTLA-4+PD-L1+ T细胞等五种免疫细胞特征，能够有效区分高风险和低风险胃癌患者。临床验证表明，该模型对胃癌患者的总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）具有较高的预测价值，为个体化免疫治疗提供了科学依据。

为进一步探索TLS内部免疫细胞互作机制，团队通过对12例胃癌患者单细胞RNA测序（scRNA-seq）的肿瘤样本进行了深入分析。存在TLS的肿瘤微环境中，巨噬细胞与其他细胞类型之间的相互作用显著增强；CD8+ T细胞表达更多的GZMB和IFNG基因，与抗肿瘤免疫反应密切相关。此外， T细胞能够通过 GZMA-F2R/F2RL3 轴激活肿瘤细胞焦亡（pyroptosis），增强抗肿瘤免疫反应。

本研究揭示了TLS的空间异质性，并构建了一种新型生存预测风险模型，研究揭示了TLS内部细胞通讯在塑造活跃免疫微环境中发挥的关键作用，同时指出不同细胞类型的组成和相互作用决定了TLS对于肿瘤进展以及治疗反应的能力，研究发现为提升免疫治疗响应提供了潜在策略。本文第一作者为：谢意博士、彭浩欣博士、胡雅洁博士、郏科人博士，通讯作者为：陈杨副教授、孙宇教授和沈琳教授。

此外，近年来随着人工智能（Artificial Intelligence , AI）技术的快速发展，特别是深度学习和大语言模型的应用，极大地推动了胃肠道肿瘤图像研究的最新进展，该团队以题为“Artificial Intelligence in Gastrointestinal Cancer Research: Image Learning Advances and Applications”的综述论文在国际学术期刊Cancer Letters发表。

AI在胃肠道肿瘤的早期筛查和诊断中展现了巨大潜力。基于深度学习的计算机辅助诊断系统能够自动分析内镜、CT、MRI等影像数据，提高肿瘤检测的准确率和一致性。AI在组织病理学中的应用也显著增强了肿瘤分级和分期的准确性。该研究还总结了AI在胃肠道癌症的分子标志物识别、治疗方案优化以及预后预测中的作用。AI可用于检测微卫星不稳定性（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）等关键生物标志物，为免疫治疗受益人群的筛选提供支持。同时，结合多组学分析，AI在肿瘤微环境的研究中也取得了重要进展，如通过计算病理学方法分析空间蛋白组学数据，预测免疫治疗的反应情况。AI在胃肠道癌症研究中的应用已进入快速发展阶段，未来随着大规模数据整合和算法优化，AI有望进一步提升癌症诊疗的精准度和个性化水平。

第一作者

通讯作者

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参考文献

1. Xie Y, Peng H, Hu Y, et al. Immune microenvironment spatial landscapes of tertiary lymphoid structures in gastric cancer. BMC Med. 2025 Feb 4;23(1):59. doi: 10.1186/ s12916-025-03889-3.
2. Zhou S, Xie Y, Feng X, et al.. Artificial Intelligence in Gastrointestinal Cancer Research: Image Learning Advances and Applications. Cancer Letters. 2025 Feb 217555.https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217555.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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