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薛俊丽教授对话André教授：基于CheckMate 8HW研究共话MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗新篇章

02月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）患者中展现出良好的临床获益。2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate 8HW研究的最新数据成为全球关注的焦点，该研究进一步验证了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在该亚型转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效。【肿瘤资讯】特邀该研究汇报者法国索邦大学圣安托万医院Thierry André教授与同济大学附属东方医院薛俊丽教授，围绕CheckMate 8HW研究的最新数据，深入探讨了免疫治疗在MSI-H/dMMR mCRC中的应用策略、双免联合的临床价值以及在临床应用中面临的挑战。

采访视频

种族与地域因素对免疫疗效的影响

CheckMate 8HW研究的亚组分析提示，亚洲患者在接受免疫治疗后或许具有更为显著的生存获益，这一趋势与KEYNOTE-062研究的发现一致，提示亚洲人群可能对免疫治疗更为敏感。然而，André教授指出，该研究中的亚洲患者比例有限，因此尚不足以得出明确的结论。现有证据表明，MSI-H/dMMR CRC患者无论种族如何，均可从免疫治疗中获益，但未来仍需进一步的大规模研究以明确不同人群的获益差异及其潜在生物学机制。

联合免疫疗法的毒性管理

PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）在多种恶性肿瘤中均展现了优异的疗效，但其潜在的免疫相关不良反应（irAEs）需要严格管理。薛教授在讨论中提到，她在临床中曾遇到接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3 mg/kg）治疗的肾癌患者，出现严重irAE，包括间质性肺炎、葡萄膜炎及肝肾功能损害，最终需进入ICU治疗。

对此，André教授强调，CTLA-4抑制剂的剂量是影响毒性的关键因素。在黑色素瘤治疗中，伊匹木单抗的推荐剂量为3 mg/kg，而在肾细胞癌及CRC的临床研究中，多采用1 mg/kg的低剂量方案。CheckMate 8HW研究采用了1 mg/kg的伊匹木单抗，并限制治疗周期至4次，在此方案下，毒性发生率显著降低，同时维持了较高的抗肿瘤活性。研究数据显示，双免组71%的患者在2年内维持无进展生存（PFS），这使得联合方案略微增加的毒性成为临床可接受的风险。

研究设计.png

CheckMate 8HW研究设计

CheckMate 8HW研究irAE结果

针对3~4级irAE的管理，André教授指出，治疗策略需依据不良事件的类型而定。例如，若患者发生3~4级免疫相关性结肠炎，通常需停用伊匹木单抗，同时继续纳武利尤单抗单药维持。由于伊匹木单抗仅用于初始4个治疗周期，大多数患者可顺利完成联合治疗，并在后续维持单药治疗。

免疫治疗耐药机制及应对策略

尽管免疫治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者中展现出卓越疗效，但仍有部分患者表现出原发性或继发性耐药。在KEYNOTE-177研究中，约30%的患者对PD-1抑制剂单药治疗出现耐药，而CheckMate 8HW研究的数据显示，该比例下降至约10%。André教授指出，这一差异可能与MSI-H状态的精准诊断有关，部分患者可能因实验室检测误差被误诊为MSI-H，从而影响免疫治疗的真实应答率。因此，优化生物标志物检测对于确保免疫治疗的有效性至关重要。

对于PD-1单药耐药患者，是否应尝试联合CTLA-4抑制剂仍缺乏确切证据。法国目前正在开展一项临床研究，旨在评估PD-1治疗失败后联合CTLA-4抑制剂的疗效。然而，初步数据并未显示出显著获益，提示联合免疫治疗可能更适用于一线治疗，而非作为PD-1单药失败后的补救策略。

在免疫治疗耐药后的管理方面，治疗选择需结合患者具体情况。如果患者在PD-1单药治疗后进展，可考虑临床试验，如探索CTLA-4抑制剂的挽救治疗策略。而对于已接受PD-1+CTLA-4联合治疗的患者，化疗仍是当前最现实的治疗选择。同时，研究人员正积极探索新型免疫治疗策略，包括双特异性抗体、TGF-β抑制剂及TIM-3抑制剂，以期克服耐药性并进一步提高疗效。

一线治疗策略的优化：联合免疫VS单药免疫

CheckMate 8HW研究的最新结果进一步确立了PD-1+CTLA-4联合免疫治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗中的优势。本次大会报告结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免较纳武利尤单抗单免可显著改善PFS（HR=0.62）。André教授认为，在该类患者中，尽早应用联合免疫治疗可提高治愈率，并减少疾病进展的风险。

CheckMate 8HW研究更新PFS结果

然而，当前全球范围内对于PD-1+CTLA-4联合治疗的医保报销政策尚未完全覆盖。例如，在法国，帕博利珠单抗已获批用于MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗，而纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案尚未获得监管机构批准。这种政策限制在一定程度上影响了临床实践中的治疗选择。同样，在中国，联合免疫治疗的高昂费用仍是限制其广泛应用的主要因素。尽管如此，André教授指出，从长期经济学角度分析，若免疫治疗能够成功使患者长期缓解甚至治愈，其整体医疗成本可能低于持续接受化疗的患者。

病例探讨：高TMB患者的复发治疗

在MSI-H/dMMR CRC患者的临床管理中，特别是当患者病情复发时，治疗策略的选择常常面临较高的复杂性。薛教授提到了一位42岁男性患者，该患者具有高TMB状态，5年前因MSI-H CRC接受了纳武利尤单抗治疗，并成功进行了手术，术后维持了近3年的无疾病证据（NED）状态。然而，近期该患者的病情发生复发，表现为多发性腹部肿瘤的出现。在此情境下，薛教授提出了一个临床问题，即对于该类复发患者，是否应再次考虑PD-1与CTLA-4联合免疫治疗，或转而考虑其他新型治疗方案。

André教授建议，对于这位复发患者，应恢复免疫治疗，特别是考虑到该患者较年轻且整体健康状况良好，联合免疫治疗（如抗PD-1与抗CTLA-4的联合应用）可能会带来较为显著的临床获益。联合治疗能够增强免疫系统的多方面反应，进一步提高抗肿瘤免疫活性，从而可能改善患者的治疗效果。

未来发展：新型免疫治疗策略的探索

随着肿瘤免疫学研究的深入，新型免疫治疗策略不断涌现。双特异性抗体（如PD-1+VEGFR、PD-1+TGF-β、PD-1+TIM-3）及新一代免疫检查点抑制剂已进入临床试验阶段。然而，André教授强调，目前尚无确凿证据表明这些新型药物能够超越PD-1+CTLA-4联合治疗在MSI-H/dMMR mCRC中的疗效。因此，对于免疫治疗耐药患者而言，参与临床试验可能是探索新治疗方案的重要选择。

CheckMate 8HW研究的最新数据进一步确立了PD-1+CTLA-4联合治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者中的核心地位。该方案不仅降低了原发性耐药的发生率，还带来了更为持久的生存获益。未来，随着新型免疫治疗策略的不断发展，MSI-H/dMMR CRC患者的治疗模式将进一步优化。临床医生需紧跟研究进展，为患者制定更加精准、个体化的治疗策略，以最大化临床获益。

薛俊丽

同济大学附属东方医院

主任医师，博士研究生导师，教授
同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员兼秘书
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会常委兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员委员
人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会常委
《肿瘤学杂志》青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
留学美国综合排名第一的Mayo Clinic
获上海市卫生系统青年医学人才最高荣誉“银蛇奖”，获上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划，入选浦东新区“优秀学科带头人”
主持国家自然科学基金3项，科技部重大慢性重大慢性非传染性疾病防控研究课题骨干
东方朝阳人才计划、东方旭日人才计划

Thierry André

教授

法国圣安东尼医院肿瘤内科（胃肠道肿瘤）主任
ARCAD基金会（消化道癌症援助与研究基金会）主席
GERCOR组织创始人、前副主席
欧洲医学肿瘤学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和辅助结肠癌终点（ACCENT）组成员
累计发表500多篇同行评审文章（H指数101；63562次引用，Medline收录538篇出版物）

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

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