非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，传统治疗方法在提高患者长期生存率方面面临诸多挑战。近年来，免疫治疗的兴起为NSCLC的治疗带来了新的希望，尤其是新辅助免疫治疗在术前的应用，显示出显著的潜力。这种治疗策略不仅能够缩小肿瘤，提高手术的成功率，还能通过激活患者的免疫系统来清除微转移，从而延长患者的生存期。
然而，尽管取得了令人鼓舞的进展，新辅助免疫治疗在临床应用中仍面临诸多挑战，包括治疗反应的评估、生物标志物的识别、治疗方案的标准化以及肿瘤微环境的复杂性[1]。本文将深入探讨这些挑战，并提出未来研究的方向，旨在为临床实践提供指导，推动NSCLC治疗的进一步发展。
疾病进展的误判对患者预后产生严重影响
假性进展可能被误认为肿瘤生长，因免疫细胞浸润或治疗变化所致[2]。在CheckMate-159试验中，两名患者免疫治疗后肿瘤看似增大，但后续病理分析确认为假性进展，最终达到主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）。NEOSTAR研究也发现类似现象，即“淋巴结免疫闪烁”，这是由炎症而非癌症引起的[3]。部分患者会出现快速恶化，即超进展，需不同治疗策略。在NSCLC患者中，误判这些现象会延迟或阻止手术。
因此，准确区分假性进展、真正进展和超进展对改善患者预后至关重要。PET/CT可辅助区分，但需进一步研究免疫成像技术以提高准确性。
免疫治疗中疗效与毒性的平衡挑战
新辅助免疫治疗可能导致治疗相关不良事件（TRAEs），尽管多数为可控性不良反应，但需警惕罕见严重毒性事件。现有研究提示，术后偶发致命性呼吸系统毒性需引起高度关注。值得注意的是，手术取消的主因仍为疾病进展（PD），而非TRAEs直接导致。
肺炎、血栓栓塞等围手术期并发症虽可能发生，但现有证据表明，新辅助免疫治疗未显著增加此类风险[4]。临床实践中需区分免疫治疗相关毒性（如免疫性肺炎）与传统术后并发症。
围手术期“三明治”免疫治疗（新辅助+术后辅助）虽展现潜在优势，但需解决两大核心问题：一、目标人群筛选，病理完全缓解（pCR）患者可能从术后辅助治疗中获益，但存在过度治疗风险；非pCR患者需探索更有效的辅助治疗方案；二、疗效评估瓶颈，当前pCR判断标准及微小残留病灶（MRD）检测技术仍存在局限性，可能导致治疗决策偏差。目前，部分患者因新辅助治疗期间疾病进展错失根治性手术机会，这对术前疗效动态监测提出了更高要求。
探索生物标志物，寻找免疫治疗的精准预测因子
免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改变了肺癌治疗格局，但并非所有患者可受益。驱动基因阴性NSCLC中，单药免疫治疗MPR率为19%-45%，pCR率低于15%，而新辅助免疫联合化疗MPR率可达20%-85%，pCR率为8%-57%[5]。这促使研究人员寻找预测生物标志物，以识别PD-1/PD-L1抑制剂受益者，避免无效治疗。
PD-L1表达水平是免疫治疗反应的一个重要预测因子，但研究结果存在不一致性，需要进一步研究PD-L1检测的变量。肿瘤突变负荷（TMB）也被认为是预测免疫治疗效果的潜在生物标志物，但其可靠性仍需进一步验证。此外，具有特定基因突变（如EGFR、ALK、KRAS和BRAF V600E）的患者对免疫治疗的反应存在差异，需要更深入的研究来明确这些突变对治疗反应的影响。外周血中的生物标志物，如循环肿瘤DNA（ctDNA）、血细胞计数和循环免疫细胞，以及T细胞受体（TCR）的多样性，正在被探索作为非侵入性评估免疫治疗反应的指标。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞表型变化，特别是CD4+、CD8+ T细胞、巨噬细胞和PD-1+淋巴细胞的变化，也是研究的重点，这些细胞类型可能作为免疫治疗疗效的预测因子。肠道微生物组对免疫治疗反应的影响也受到关注，研究表明肠道细菌多样性与免疫治疗效果相关。此外，神经网络建模等新技术正在被用于提高对免疫治疗反应的预测能力。
然而，根据非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的国际专家共识，目前尚无确定的疗效标志物，不推荐基于标志物的药物策略。未来的研究需要进一步探索这些生物标志物在不同人群中的效果及其潜在机制，为临床实践提供更多的证据。
TME在免疫治疗中发挥关键作用
肿瘤微环境（TME）是围绕肿瘤细胞的复杂生态系统，其成分相互作用，共同决定免疫治疗的反应。新辅助治疗通过在治疗前后收集样本，为研究TME在免疫治疗期间的动态变化和抵抗机制提供了独特机会[6]。
研究发现，“热”肿瘤表型与增强的免疫治疗反应相关，而免疫细胞比例和特定基因表达在达到病理完全缓解（pCR）的患者中更为显著。在接受新辅助化疗免疫治疗的患者中，非应答者显示出更高的调节性T细胞（Tregs）富集，而应答者则显示出更多的肿瘤反应性耗竭CD8+ T细胞[7]。NEOSTAR试验显示，双重免疫治疗显著增加了T细胞的浸润和TCR的丰富度和克隆性，但也诱导了更多的PD-L1+巨噬细胞和Tregs[8]。联合治疗进一步促进了多种免疫细胞的浸润和扩增。
尽管如此，TME研究仍面临挑战，包括多组学亚型研究的缺乏、肿瘤细胞的进化动态、联合治疗方案的系统比较缺失，以及免疫治疗抵抗机制的不明确。这些未解决的问题限制了当前治疗的有效性，并阻碍了新治疗策略的发展。
明确方向，继续推荐新辅助免疫治疗研究
NSCLC术前免疫治疗的研究进展迅速。未来临床试验设计需要考虑几个关键因素，以确保研究的有效性和安全性。
优化患者选择标准：未来研究应通过考虑肿瘤分期、分子特征（如PD-L1表达和肿瘤突变负荷）以及患者的整体健康状况，来细化患者选择标准。这种方法将有助于确定最有可能从新辅助免疫治疗中受益的患者群体。
优化治疗方案：研究应探索不同的免疫治疗方案，包括单药治疗联合化疗以及不同免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合。这些组合可能增强免疫反应并提高病理完全缓解（pCR）率。
生物标志物研究：未来研究应专注于开发和验证预测生物标志物，以预测患者对新辅助免疫治疗的反应。这些生物标志物可以帮助医生在治疗前评估患者的预后，并制定个性化的治疗计划。
临床试验设计：未来临床试验应采用随机对照设计，以确保结果的可靠性。此外，试验应纳入新的评估标准，包括pCR率和无事件生存期（EFS），以增强对治疗效果的评估。
长期随访：由于免疫治疗的效果可能需要较长时间才能显现，未来研究应包括长期随访，以评估新辅助免疫治疗对患者生存和生活质量的影响。
多中心合作：鼓励多中心合作研究，以增加样本量和多样性，从而提高研究结果的普适性。这将有助于更全面地了解新辅助免疫治疗的效果和安全性。
实施这些建议将有助于在NSCLC临床试验中更好地评估新辅助免疫治疗，为患者提供更优的治疗选择。
小 结
新辅助免疫治疗显著提升了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的病理反应率和生存率。过去，含铂化疗是主要手段，但随着基因突变和免疫检查点的发现，靶向和免疫治疗成为新的焦点。新辅助免疫治疗，尤其是联合方案，改善了手术效果并减少了复发。然而，精准治疗仍面临挑战，包括患者选择和生物标志物识别。多学科方法对个性化治疗至关重要。
未来的新辅助免疫治疗应强调个性化方案，需解决两大挑战：一是确定最有效的治疗方案，需考虑TME异质性和联合方案的作用机制；二是持续监测治疗反应，利用非侵入性技术实时跟踪肿瘤动态。未来研究需优化患者选择和治疗方案，开发可靠生物标志物，采用随机对照试验并进行长期随访，以评估治疗的持久效果。通过这些努力，新辅助免疫治疗有望为NSCLC患者提供更有效的治疗选择，改善预后。
关于肺癌新辅助免疫治疗的重要探索及相关研究进展请阅读《一文了解，肺癌新辅助免疫治疗机制及相关研究梳理》。
1.Chen Y, Qi F, Sun C, et al. Navigating the landscape of neoadjuvant immunotherapy for NSCLC: progress and controversies. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2025;17. doi:10.1177/17588359241312501
2.Cascone T, Weissferdt A, Godoy MCB, et al. Nodal immune flare mimics nodal disease progression following neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Nat Commun 2021; 12(1): 5045.
3.Betticher DC, Hsu Schmitz SF, Tötsch M, et al. Prognostic factors affecting long-term outcomes in patients with resected stage IIIA pN2 non-small-cell lung cancer: 5-year follow-up of a phase II study. Br J Cancer 2006; 94(8):1099–1106
4.Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(21): 1976–1986.
5.Wang DR, Wu XL and Sun YL. Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy: response versus non-response. Signal Transduct Target Ther 2022; 7(1): 331.
6.Hu J, Zhang J, Wan S, et al. Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: Opportunities and challenges. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024 Dec 12;2(4):224-239.
7.Zhang C, Sun YX, Yi DC, et al. Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104). Cell Rep Med .2024;5:101615.
8.Cascone T, Jr William WN, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med . 2021;27:504–514.
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