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【中国好声音】余之刚教授团队：吡咯替尼联合方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效提升与生物标志物分析

02月12日

编译：肿瘤资讯

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强、复发率高，治疗面临重大挑战。新辅助治疗已成为改善此类患者预后的关键策略之一。2025年1月29日，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF 40.8）在线刊登了一项前瞻性、多中心的研究结果，NeoPaTHer研究评估了对于接受曲妥珠单抗和化疗但无早期反应的患者，增加吡咯替尼是否能提高病理完全缓解率（tpCR）。结果显示，接受吡咯替尼联合治疗的患者tpCR率提高至29.3%，接近早期反应良好患者的tpCR率（30.6%）。这项研究提供了新型、个体化治疗策略的依据，提示吡咯替尼可能是对曲妥珠单抗不敏感患者的一种有效补充。该研究来自山东大学第二医院余之刚教授团队。

评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗对HER2阳性乳腺癌早期无应答患者的影响

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-25%，其主要特征是HER2基因的过表达，导致癌细胞增殖加快、生存能力增强。自曲妥珠单抗等HER2靶向药物问世以来，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了突破性进展。然而，部分患者对曲妥珠单抗联合化疗的初始治疗反应欠佳，这部分患者的治疗策略仍不明确。

新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌的重要治疗手段，通过术前应用抗HER2药物和化疗药物，可以评估肿瘤的治疗敏感性，并可能提高病理完全缓解率（pCR）。目前，针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗已从单一曲妥珠单抗治疗扩展至双靶向治疗，如曲妥珠单抗联合Pertuzumab，pCR率可达39.3%。然而，对于对曲妥珠单抗早期无应答的患者，是否应调整治疗策略仍缺乏研究。

吡咯替尼是一种不可逆的pan-ErbB小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在转移性HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的疗效。NeoPaTHer研究旨在评估在新辅助治疗过程中未能对曲妥珠单抗及化疗产生早期反应的患者，额外加入吡咯替尼是否能够改善tpCR率，同时分析相关的生物标志物，以探寻可能的治疗应答预测因子。

该研究是一项前瞻性、多中心、响应适应性（response-adapted）的临床试验。所有患者均接受2个周期的Docetaxel+Carboplatin+曲妥珠单抗（TCbH）治疗，并通过磁共振成像（MRI）评估早期治疗反应。根据MRI结果，患者被分为以下三组：

A组（MRI响应者）：继续接受4个周期的TCbH治疗（n=62）。
B组（MRI无响应者）：继续接受4个周期的TCbH治疗（n=26）。
C组（MRI无响应者）：在TCbH基础上额外加用吡咯替尼（n=41）。

主要研究终点为tpCR（ypT0/isN0），即乳腺组织及腋窝淋巴结无残留侵袭性肿瘤。次要研究终点包括乳腺pCR（bpCR）、无病生存（DFS）及不良事件（AE）。同时，研究收集患者基因组数据，分析影响早期治疗反应及tpCR的生物标志物。

C组吡咯替尼联合治疗显著提高tpCR率，接近MRI响应者

患者分布与基线特征

研究共纳入129例患者，其中48.1%（62例）为MRI响应者，51.9%（67例）为MRI无响应者。MRI无响应者中，41例（C组）选择加用吡咯替尼，其余26例（B组）继续接受标准TCbH治疗。三组患者在年龄、激素受体状态（HR）、HER2表达水平（IHC评分）、Ki67指数等方面无显著差异（表1）。

表1. 患者基线特征疗效方面，tpCR的分析显示，A组（MRI响应者）的tpCR率为30.6%，B组（继续TCbH治疗）的tpCR率为15.4%，而C组（TCbH联合吡咯替尼）的tpCR率为29.3%。B组的tpCR率最低，而C组的tpCR率与A组相当，提示吡咯替尼的添加可能有助于改善对标准治疗无反应患者的疗效。另外，A组的bpCR率为38.7%，C组为31.7%，B组最低，仅为19.2%。这一结果进一步支持了吡咯替尼在提高tpCR率的潜力。

图1.意向治疗人群中的pCR率，按MRI反应和治疗分组进行分层：A组（MRI响应者，接受多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗治疗）、B组（MRI非响应者，继续接受多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗治疗）、C组（MRI非响应者，接受多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和吡咯替尼治疗）

多变量分析显示，在调整了年龄、激素受体状态（HR）、HER2表达水平等因素后，C组获得tpCR的几率与A组相当（OR=1.04，95%CI: 0.40-2.70）。然而，B组获得tpCR的可能性显著较低（OR=0.40，95%CI: 0.11-1.42），表明对于未能在早期应答的患者，添加吡咯替尼可能是改善疗效的有效策略。

随着研究的持续跟踪，生存数据的中位随访时间为3.2年，共记录了5例DFS事件，且没有出现死亡事件。这些结果表明，尽管疗效存在差异，治疗方案未显著影响患者的长期生存期。

安全性分析

在安全性方面，C组（TCbH联合吡咯替尼）患者报告了最常见的不良事件（AE），其中腹泻的发生率为58.5%，贫血为43.9%，红细胞减少为46.3%。尽管腹泻是主要的副作用，但大多数为1级至2级不良反应，仅有3名患者出现了3级腹泻。进一步的安全性分析表明，所有患者的心脏射血分数（LVEF）均维持在50%以上，无患者出现严重的心脏不良反应或致命事件，显示出吡咯替尼在本研究中的较好耐受性。

生物标志物分析

最常见的基因突变为TP53（66%）、PIK3CA（46%）、HMCN1（9%）和BRCA2（4%）。尤其是TP53和PIK3CA的共突变患者，早期部分应答率较低（36.0% vs. 60.0%，P=0.08），提示这些基因突变可能影响患者的治疗反应。

图2. HER2阳性乳腺癌患者的体细胞单核苷酸变异谱

此外，肿瘤突变负荷（TMB）和RTK-RAS信号通路突变的患者具有较高的tpCR率（56.0% vs. 21.0%，P=0.02），这表明这些生物标志物可能有助于预测HER2靶向治疗的敏感性，进一步强调了个性化治疗策略的重要性。

讨论与结论

该研究证实，对于接受曲妥珠单抗联合化疗但未出现早期反应的HER2阳性乳腺癌患者，加入吡咯替尼可提高tpCR率，使其接近早期响应者，同时未显著增加不良事件。这一发现支持基于早期影像学反应的个体化治疗策略，有助于优化HER2阳性乳腺癌的治疗决策。此外，生物标志物分析揭示，TP53和PIK3CA的共突变可能与较差的早期应答相关，而TMB高或RTK-RAS信号通路突变的患者可能对双HER2靶向治疗更敏感。这为未来的个体化治疗策略提供了新的方向。

总体而言，本研究表明吡咯替尼可作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的重要补充，尤其适用于曲妥珠单抗不敏感的患者。然而，仍需进一步研究验证最佳的个体化治疗方案。

参考文献

Wang F, Wang Y, Xiong B, et al. Neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab in HER2-positive breast cancer with no early response (NeoPaTHer): efficacy, safety and biomarker analysis of a prospective, multicentre, response-adapted study. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):45. doi:10.1038/s41392-025-02138-6.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

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