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丁锦华教授点评：口服SERD联合方案EMBER-3研究发顶刊

02月11日

来源：长江学术编辑部 | YBCSG在线

《Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer》发表于《新英格兰医学杂志》，主要聚焦于 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，研究 Imlunestrant单独或联合阿西贝利的治疗效果，分析其在 ESR1 突变及总体患者中的无进展生存期、安全性等关键指标，为该类乳腺癌的临床治疗策略提供重要依据与新方向。

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研究主要内容

Imlunestrant 是一种新一代、可穿透大脑的口服选择性雌激素受体（ER）降解剂，能够持续抑制 ER，即使在携带 ERα（ESR1 基因）突变的癌症中也能发挥作用。

在这项 Ⅲ 期、开放标签的临床试验中，研究者招募了 ER 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（单独使用或与 CDK4/6 抑制剂联合使用）治疗后疾病复发或进展。

患者按照 1:1:1 的比例被随机分配至以下三组：Imlunestrant 组、标准内分泌治疗组以及 Imlunestrant 联合 Abemaciclib 组。研究的主要终点包括：在 ESR1 突变患者和整体人群中比较 Imlunestrant 与标准治疗的无进展生存期（PFS），以及在所有同期随机分组的患者中评估 Imlunestrant 联合 Abemaciclib 相较于 Imlunestrant 单药的 PFS。

研究共 874 名患者参与随机分配，其中 331 人接受 Imlunestrant，330 人接受标准治疗，213 人接受 Imlunestrant 联合 Abemaciclib。

在 256 名 ESR1 突变患者中，Imlunestrant 组的中位 PFS 为 5.5 个月，而标准治疗组为 3.8 个月。在 19.4 个月的限制均值生存时间（RMST）评估中，Imlunestrant 组的 RMST 为 7.9 个月（95% 置信区间 [CI]：6.8-9.1），标准治疗组为 5.4 个月（95% CI：4.6-6.2），两组差异 2.6 个月（95% CI：1.2-3.9，P < 0.001）。在整体人群中，Imlunestrant 组的中位 PFS 为 5.6 个月，标准治疗组为 5.5 个月，进展或死亡的风险比（HR）为 0.87（95% CI：0.72-1.04，P = 0.12），未达到统计学显著性。

在 426 名患者参与的 Imlunestrant 联合 Abemaciclib 与 Imlunestrant 单药比较中，联合治疗组的中位 PFS 为 9.4 个月，Imlunestrant 组为 5.5 个月，两组的 HR 为 0.57（95% CI：0.44-0.73，P < 0.001），表明联合治疗显著改善 PFS。此外，≥ 3 级的不良事件发生率在 Imlunestrant 组为 17.1%，标准治疗组为 20.7%，而 Imlunestrant 联合 Abemaciclib 组则上升至 48.6%。

总体而言，在 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中，Imlunestrant 在 ESR1 突变患者中显著延长无进展生存期，相较于标准治疗更具优势。然而，在整体人群中，Imlunestrant 的疗效未能显著优于标准治疗。另一方面，无论 ESR1 突变状态如何，Imlunestrant 联合 Abemaciclib 均能显著改善无进展生存期。

推荐理由

临床意义重大： 研究针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，这是常见的乳腺癌亚型，其治疗困境一直是临床关注焦点。Imlunestrant 无论是单独使用还是与 Abemaciclib 联合使用，在特定患者群体（如 ESR1 突变患者）中展现出显著的无进展生存期延长效果，为该类患者的临床治疗提供了新的有效策略，有望改变现有治疗格局，对临床实践具有重要指导意义。

药物优势突出： Imlunestrant 作为新一代口服选择性 ER 降解剂，具有可穿透血脑屏障及持续抑制 ER 的特性，克服了传统药物如氟维司群口服生物利用度低、需肌肉注射等缺点，在便利性和潜在疗效上更具优势。同时，其安全性与标准治疗相似，且联合用药时安全性也在可接受范围内，为患者提供了更优的药物选择。

研究设计严谨：该研究是一项大规模、多中心的 3 期临床试验，患者招募数量多且来自多个国家，具有广泛的代表性。试验采用了合理的随机分组和分层方法，严格按照国际规范进行，如遵循赫尔辛基宣言，确保了研究结果的可靠性和科学性。

填补研究空白： 在乳腺癌内分泌治疗耐药机制复杂的背景下，新的治疗方案需求迫切。本研究不仅探讨了 Imlunestrant 单药与标准治疗的对比，还深入研究了其与 Abemaciclib 的联合应用，为乳腺癌治疗领域在应对内分泌耐药方面提供了新的思路和证据，对后续相关研究及药物研发具有重要的参考和借鉴价值。

专家点评

丁锦华 教授
宁波市医疗中心李惠利医院

EMBER-3 研究是一个设计非常巧妙的临床研究。既往研究证实，oral-SERD类(雌激素受体降解剂）单药治疗内分泌耐药的HR+/HER2-mBC的疗效并不理想。即便在取得阳性结果的EMERALD研究中，中位无疾病进展生存（mPFS）从1.9月（对照组）延长到 2.8月（研究组）。但是在ESR1突变的人群中，几项研究均发现oral-SERD类药物疗效更好。因此在EMBER-3 研究中，研究者也把ESR1突变人群的mPFS作为主要研究终点之一，这是非常重要的。因为，如果仅在总人群中探讨Imlunestrant的疗效，此研究将是一个阴性的结果（5.6月vs 5.5月，HR=0.87, 95% CI, 0.72 -1.04，p=0.12）。从研究设计及统计检验的角度来说，也将不可能比较Imlunestrant-Abe组合和Imlunestrant单药的疗效。可以说，科学的设计挽救了EMBER-3 研究，挽救了Imlunestrant这个药物。

EMBER-3 的研究部分解决了CDK4/6i耐药的临床难题。在HR+/HER2-mBC中，CDK4/6i耐药后的治疗尽管选择很多，目前仍无标准治疗。CDK4/6i跨线治疗是选择之一，PACE、MAINTAIN、post-MONARCH研究探索了CDK4/6i跨线的可行性，但结果并不一致。post-MONARCH研究作为一项3期研究，尽管取得了阳性结果，mPFS的绝对获益却很有限。这些结果限制了CDK4/6i在临床上的跨线应用，但是EMBER-3 研究带来了令人振奋的结果：Imlunestrant-Abe组的mPFS达到了9.1月，Imlunestrant单药组仅有3.7月（与既往单药治疗的数据类似）。Imlunestrant-Abe组合大大地改善了既往CDK4/6i耐药人群的生存时间，有望成为CDK4/6i耐药后的新选择。

当然，EMBER-3研究的设计中缺乏氟维司群-Abe联合组，我们无法直接比较氟维司群-Abe组合和Imlunestrant-Abe组合的疗效。但是，我们可以进行简单的类推，既往研究均证实oral-SERD优于、至少不差于氟维司群，那么Imlunestrant-Abe组合的疗效应该不差于氟维司群-Abe组合。因此，Imlunestrant-Abe组合仍应该是既往CDK4/6i耐药人群的选择。

应该来说，EMBER-3研究是一项非常成功的临床研究，不仅取得了阳性结果，发表在医学顶刊上，而且能够部分满足实际的临床需求。

参考文献

Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, doi: 10.1056/NEJMoa2410858