2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）已于当地时间1月25日圆满落幕，会议期间公布了多项重磅研究数据。值此之际，肿瘤资讯特邀中国人民解放军总医院苟苗苗教授以及LAPIS和Precision Promise研究的汇报专家弗吉尼亚梅森医疗中心（Virginia Mason Medical Center）Vincent J. Picozzi教授就胰腺癌领域的最新进展及未来方向展开深入讨论。
弗吉尼亚梅森医疗中心 胆胰科主任
担任美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国血液学会（ASH）、美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）、胰腺癌行动网络科学与医学顾问委员会成员
连续十七年（2008-2024）被评为西雅图最佳医生和美国顶尖癌症医生之一
日本国立癌症研究中心 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI 多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
Pamrevlumab在胰腺癌治疗中的探索：从两项III期研究中提炼经验
苟苗苗教授：您在ASCO GI会议的口头报告环节中汇报了LAPIS和Precision Promise试验的结果，这两项研究探讨了一种针对结缔组织生长因子的全人源重组单克隆抗体Pamrevlumab治疗局部晚期和转移性胰腺癌的疗效。尽管Pamrevlumab在I期和II期临床试验中显示出治疗潜力，然而，这两项研究均报告了阴性结果，未能达到主要研究终点，特别是在LAPIS试验中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）在治疗组之间非常相似。鉴于以上结果，您认为这些发现的临床意义何在？以及未来将如何影响临床实践？
Dr. Picozzi：关于这两项试验，有三个有趣且值得深思的点。首先，尽管有出色的临床前和早期临床数据，为什么该药物的成功不如预期？其次，LAPIS试验和Precision Promise试验采用了新的临床设计，特别是在Precision Promise试验中采用了新的统计学分析方法，这些创新的临床设计方法在未来应用价值如何？第三，尽管Pamrevlumab在这两项研究中未取得阳性结果，但是否有部分患者群体可能从中受益？例如，早期研究表明，结缔组织生长因子（CTGF）水平较低的患者对Pamrevlumab反应更好。因此，我们需要重新审视数据，以CTGF为生物标志物，探究低CTGF水平患者的表现及药物的潜在作用。目前尚不能确定Pamrevlumab在临床实践中的作用，但我们希望从中学习如何评估此类药物，如何在胰腺癌中设计临床试验，并识别可能受益的患者群体。
苟苗苗教授：您如何解释在LAPIS研究中局部晚期胰腺癌的Pamrevlumab治疗组中客观缓解率（ORR）的下降呢？以及您认为Pamrevlumab未来是否有可能获得FDA的批准，用于胰腺癌一线或二线治疗？
Dr. Picozzi：尽管LAPIS试验中通过CT评估的ORR较低，但在Precision Promise试验中却显示出更高的ORR，一种可能性是LAPIS试验中的ORR被低估了，且实际上它与OS的相关性不大。另一种可能性是，当患者接受Pamrevlumab治疗时，它可能改变肿瘤特性，并产生瘢痕反应，导致放射科医生难以区分，从而低估了真正的肿瘤缓解，因为肿瘤的测量方式未能准确反映肿瘤对治疗的真实反应。目前，由于这两项注册性试验的主要结果均为阴性，因此没有计划申请FDA批准。尽管该药物的安全性表现良好，但为了证明继续研究该药物的合理性，我们需要找到特定优势获益的患者亚组或对结果进行解释。我认为，在任何情况下，都需要进行另一项试验，以明确显示该药物在OS方面的益处，FDA才会考虑批准。
苟苗苗教授：您认为PET-CT在评估中是否会更有优势呢？
Dr. Picozzi：在LAPIS试验之前的研究中，我们发现即使在被认为不可切除的患者中，通过PET成像结合SUV值（标准化摄取值）恢复正常或接近正常，也能确定患者是否可以接受手术。实际上，生物学参数在决定可切除性方面比CT扫描所显示的解剖学参数更为准确。因此，在LAPIS试验中，我们计划回顾性分析这些生物学参数与手术成功的相关性。我认为PET-CT在评估胰腺癌方面可能比传统CT更具优势，尤其是在决定手术候选者方面。
苟苗苗教授：正如您在ASCO GI会议上所提到的，Pamrevlumab可能会对局部晚期胰腺癌的微小残留病灶产生影响，您认为在Pamrevlumab联合治疗的临床试验中，复发模式是否会因此而改变？
Dr. Picozzi：我们正在分析肿瘤进展模式，是局部还是全身。LAPIS试验未显著增加根治性手术患者数量，可能是由于研究设计方式，约80%患者因癌症的解剖学位置，在没有进行分期腹腔镜检查的情况下无法手术。若系统性疾病控制改善，可能在OS上有所获益。Pamrevlumab可能对微转移无效，因为没有间质可以抑制。因此，需进一步研究以助于我们更好理解这一点。
转移性胰腺癌一线治疗选择：从传统方案到个体化新型联合策略的探讨
苟苗苗教授：一线治疗转移性胰腺癌患者时，若患者PS评分良好且肝功能正常，您目前的一线治疗方案是什么？
Dr. Picozzi：在美国，对于这类患者，通常会选择FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，许多因素会影响这一选择，但两种方案差异不大。但在我们中心，实际上采用紫杉醇与全剂量吉西他滨交替使用的方案：先使用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗8周，然后切换到吉西他滨单药治疗，并在第一年的治疗中循环交替。此方案基于以下三点考虑：一，通过交替使用药物并去除顺铂，显著降低长期毒性，尤其是神经毒性；二，通过交替使用药物组合，患者在疾病进展前，已接触第二种治疗方案，提前布局；三，为添加研究性药物提供便利，便于开展临床研究。我们发现，这种方案的毒性显著低于吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX，基本无需生长因子支持，且OS约为13~14个月，略高于其他方案的已发表数据，似乎有更多患者能够长期存活。此外，该方案也为联合不同的研究性药物提供了良好的基础。
苟苗苗教授：基于NAPOLI-3研究，NCCN指南推荐NALIRIFOX方案用于转移性胰腺癌治疗，您对此怎么看？
Dr. Picozzi：NALIRIFOX与FOLFIRINOX疗效相当，但成本更高且毒性管理更复杂。目前NALIRIFOX已获一线治疗批准，未来可能通过调整剂量实现与FOLFIRINOX相似的效果，我认为这是一个合适的治疗方案。但我认为，它目前并没有比FOLFIRINOX方案和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案提供更多优势，尽管它已被证明疗效略优于吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。影响治疗选择的因素有很多，需要根据患者的具体情况进行个体化选择。
苟苗苗教授：在中国，我们通常使用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，同时也在探索新的治疗方案，例如白蛋白结合型紫杉醇联合S-1。S-1在亚洲人群中应用较为广泛，但在美国尚未获批。因此，一线治疗方案有很多个体化选择。您认为Pamrevlumab联合伊立替康脂质体对患者是否具有协同效应？是否能提升治疗效果？
Dr. Picozzi：在LAPIS试验方案进行修改后，医生可选用FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案。尽管接受FOLFIRINOX联合Pamrevlumab治疗的患者较少，但其治疗效果略优于吉西他滨联合方案。然而，FOLFIRINOX治疗结果与是否联合Pamrevlumab无关。但从Pamrevlumab的作用机制来看，理论上它可与其他任何方案联合使用。
实际上，LAPIS试验有一部分在中国进行，结果也呈现出相似的趋势，中国患者的中位OS略长，约20个月，但使用Pamrevlumab与否并未产生显著差异，未来将报告中国患者的亚组分析结果。
研究设计创新：分期腹腔镜检查在胰腺癌中极具价值，贝叶斯统计学方法在临床试验中应用潜力巨大
苟苗苗教授：您在LAPIS研究中提到分期腹腔镜检查，通常在胃癌患者中，腹膜后转移很常见，因此为患者进行分期腹腔镜检查是非常有价值的。那么，在局部晚期胰腺癌患者中，分期腹腔镜检查是否同样必要？
Dr. Picozzi：在LAPIS试验中，对于局部晚期胰腺癌患者，若进行腹腔镜检查，约三分之一的患者会被发现存在腹膜后转移。因此，我们认为分期腹腔镜检查非常重要，因为如果提前明确转移情况可能使患者考虑其他治疗方法或参与临床试验。此外，如果腹腔镜检查未发现转移，患者不仅预后相对更好，更重要的是，可以考虑采用其他局部治疗手段，包括手术、放疗等，而且随着时间推移，可能还会考虑更多局部治疗方案。
苟苗苗教授：您在Precision Promise研究中使用了贝叶斯平台设计，能否简要解释一下贝叶斯统计学方法？以及您认为在未来的其他临床试验中是否有必要使用这种统计学方法？
Dr. Picozzi：简单来说，概率统计方法是基于重复实验的置信区间进行数据推断，而贝叶斯统计方法更侧重于观点、想法和态度。贝叶斯统计方法的优势在于它更接近医生的思维模式，结合先验概率和实验数据进行调整，并且这种概率会随时间变化。在Precision Promise研究中，通过贝叶斯统计方法在较少的样本量下得出了结论，这在传统统计方法中较难实现。但贝叶斯方法的应用需要准确的先验概率，并且需要对模型设计进行优化，以更准确地反映数据所代表的结论。它在某些研究中能更快得出结论，但需要准确的先验概率，否则可能导致不准确的结果。此外，在处理异常数据或小样本时也可能更困难。在美国，贝叶斯统计方法因其能够节省时间和资源而引起了人们的兴趣。但我认为，为了优化其应用，可能需要调整其设计原则，以更准确地反映数据所真正代表的含义。
实际上这种方法已在其他癌症试验中使用过，例如治疗胶质母细胞瘤的GBM Agile试验，这也是首次在胰腺癌中进行尝试。目前，Precision Promise研究正在进行重组，未来将继续使用贝叶斯统计方法进行试验，并对统计分析进行调整以更准确地反映临床数据。值得注意的是，LAPIS试验和Precision Promise试验实际上是并行开展的，前者是药物的药理实验，后者是针对临床试验设计的实验，我们仍需深入探讨试验不成功的原因，到底是药物本身还是试验设计的问题，还是两者兼有。
攻破胰腺癌防线：从抗间质药物、免疫治疗到靶向治疗的多维探索前景无限
苟苗苗教授：Pamrevlumab主要针对胰腺癌间质，回顾既往的抗间质药物研究，包括PEGPH20联合吉西他滨方案都未能成功。此外，还有其他抗间质的药物，包括抗缺氧、抗细胞外基质（ECM）以及抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。您认为抗间质药物的未来如何？它们有前景吗？
Dr. Picozzi：我认为抗间质药物确实有未来，但其疗效取决于对间质复杂性的深入理解，我们需要区分间质和细胞成分，才能真正取得进展。在我看来，PEGPH20未能奏效的原因可能是药物在人体中未能达到有效浓度，我们正在研究其原因。Pamrevlumab理应表现得更好，因此我认为LAPIS试验未能成功可能还是源于试验设计问题，我需要更仔细地研究Precision Promise试验，以确定是药物还是统计方法的问题。
苟苗苗教授：随着我们逐渐进入免疫治疗时代，许多癌症治疗策略已经开始基于免疫治疗。但在胰腺癌领域，仍缺乏具体免疫治疗的数据，您对胰腺癌中的免疫治疗有何看法？
Dr. Picozzi：免疫治疗在胰腺癌中的应用面临挑战，关键在于T细胞而非药物本身。因此，我们需要更好的策略引导T细胞到达癌症部位。双特异性抗体可能是一种潜在有效的治疗策略，目前已在多个瘤种中进行探索，其中一些在胰腺癌治疗中显示出早期成效，这可以视为通过不同方式来诱导免疫系统对抗癌症的尝试。
苟苗苗教授：中国也有双特异性抗体，如AK104（可同时靶向PD-1与CTLA-4），但它在胰腺癌的治疗中也未能取得成功。因此，我认为未来的关键在于如何改变胰腺癌的肿瘤微环境，而非仅依赖于药物的构建，这也是为何胰腺癌如此难以治疗的原因。
Dr. Picozzi：确实，胰腺癌治疗极具挑战性，在我看来，胰腺癌是最难治疗的癌症，它几乎涵盖了所有癌症可能存在的问题，不仅仅是生物学上的复杂性和药物的局限性，还与对患者的整体影响密切相关。我认为，保护患者免受癌症可能造成的伤害，与攻击癌症同等重要，甚至更为关键。因此，我花费大量时间思考如何改善患者的整体状况，包括营养支持、糖尿病、疼痛以及心理支持等，所有这些因素都至关重要。此外，我们需要探索如何将间质从癌细胞的“保护盾”转变为对抗癌细胞的“武器”，如何利用间质来抑制癌症生长，而不是为其提供保护，这无疑是一个值得深入研究的方向。
苟苗苗教授：据我所知，在美国，胰腺癌的死亡率位居第三，而在中国则排在第六位。
Dr. Picozzi：这很有趣，目前，胰腺癌在美国是第十大常见癌症，但却是第三大癌症死亡原因。我们在其他癌症的治疗上取得了显著进展，但胰腺癌的生存率提升相对有限。实际上，预计在未来十年内，胰腺癌将成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因，这确实是一个日益严重的问题。
苟苗苗教授：您认为高脂肪饮食是否与胰腺癌发病率的增加有关？
Dr. Picozzi：有证据支持这一观点。目前，美国大约10%的癌症患者有家族史或遗传倾向，约30%与环境因素如吸烟有关，但仍有60%的病例无法确定具体原因。我认为，胰腺对饮食的反应方式是胰腺癌发生的一个重要因素。
苟苗苗教授：我认为对于胰腺癌来说，早期发现和早期筛查至关重要。
Dr. Picozzi：早期发现和筛查的确会带来很大帮助，但有趣的是，与其他癌症相比，胰腺癌的早期发现效果较为有限，例如，1cm的乳腺癌治愈率通常超过90%，而1cm的胰腺癌治愈率仅为40%。这表明胰腺癌往往在早期就已发生转移，有时甚至在原发癌被发现之前。因此，早期发现固然重要，但对于胰腺癌来说，可能无法像对其他癌症那样产生同等程度的影响。我认为，除早期发现外，还需要更多措施才能真正改善患者预后。
苟苗苗教授：关于早期发现，对于胰腺癌来说，仅依靠CT或MRI可能还不够，我认为循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检可能会有所帮助。
Dr. Picozzi：我认为未来的发展方向更可能是分子标志物，而不是结构标志物。因为对于胰腺癌来说，目前最好的检测方法是内镜超声检查，但它并不适合作为筛查工具。等到能够通过内镜超声检查发现癌症时，可能已经为时过晚。所以，我认为像ctDNA液体活检这样的分子标志物方法更有可能取得成功。
苟苗苗教授：在胰腺癌领域，针对CLDN18.2的靶向治疗是一个全新的方向。此外，基于POLARIS研究，携带BRCA突变的患者对铂类药物和PARP抑制剂表现出较高的敏感性。那么，除了这些已知的靶点之外，您认为未来胰腺癌治疗中还有哪些潜在的生物标志物或靶点？
Dr. Picozzi：我认为KRAS抑制剂将在未来几年成为美国临床研究的主导方向。目前，对于RAS抑制剂，特别是泛RAS抑制剂，我们抱有极大的期待。以Revolution Medicine开发的新型药物为例，其初步研究结果令人瞩目，能够抑制超过90%的KRAS突变患者，甚至在二线治疗中的疗效超过了一线治疗。因此，KRAS抑制剂或将成为未来的研究热点。除了之前提到的双特异性抗体外，还有一些其他靶点正在被研究，我们正进入胰腺癌治疗的新纪元，在未来5年内，我们有望见证胰腺癌治疗方式的变革，这令人无比兴奋。
苟苗苗教授：在胰腺癌中，大约90%的患者存在KRAS突变，但其中只有大约1%的患者适合接受KRAS G12C抑制剂治疗，这是一个非常小的患者群体。
Dr. Picozzi：泛RAS抑制剂的优势在于它能够抑制所有RAS突变，因此可能为这部分患者带来重大突破。初步数据表明，将KRAS靶向治疗加入辅助治疗方案中，可能会显著提高接受根治性治疗患者的长期生存率。
苟苗苗教授：我认为靶向治疗可能是胰腺癌治疗的未来方向，但化疗仍是治疗基石。
Dr. Picozzi：我们相信化疗将继续作为治疗的基础，但随着对胰腺癌生物学多样性的深入理解，未来的治疗效果将更加显著，我相信未来是乐观的。
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