胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。SPOTLIGHT研究和GLOW研究一致地证实了Claudin18.2作为胃癌新兴靶向治疗靶标的潜力，随着第一个靶向药注射用佐妥昔单抗的获批，Claudin18.2检测的意义及规范化也成为临床上备受关注的话题。
本期【肿瘤资讯】有幸邀请到侯英勇教授从Claudin18.2的发现、生物学特性及与胃癌的关系等方面揭开Claudin18.2的神秘面纱，深入探索Claudin18.2的前世今生。
本期特邀专家——侯英勇 教授
复旦大学附属中山医院 病理科 主任
教授 博士生导师 病理基地主任 病理专科基地主任 博士后流动站
建立12项指标的胃肠间质瘤良恶性、分期分级方法
发明组织芯片量产制作方法
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
中华医学会病理学分会消化系统学组委员
中国抗癌协会病理专业委员会胃肠间质瘤协作组组长
发表文章100余篇，其中第一作者和通讯作者SCI收录70余篇，主编《胃肠道间质瘤》专著一部，主译《癌症分子检测》，副主编专著两部，参编专著两部
获国家自然基金1项、上海市科委基金7项、上海市重要薄弱学科基金1项、上海市临床重点专科振龙头项目。申请专利授权15项，转化/许可专利10项
获得明治乳业生命科学奖，上海市医学科技奖三等奖，上海市发明奖铜奖和银奖，华夏奖三等奖，上海市科技进步奖三等奖，上海市抗癌协会科技奖三等奖，中国抗癌协会科技奖二等奖，复旦大学巾帼奖，上海市中帼建功标兵，上海市最美女医师，上海市仁心医者，杰出专科医师称号
揭开迷雾，一窥Claudin18.2蛋白的神秘面纱
Claudin蛋白由CLDN基因家族编码，相对分子质量为25~27kDa，最先由Mikio Furuse教授和Tsukita Shoichiro教授于1998年发现[1]，截至目前已经发现有27个家庭成员，其中Claudin18.2蛋白是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。
人类CLDN18基因位于染色体3q22，长约35kb，包含6个外显子和5个内含子，CLDN18的第一个外显子可以发生选择性剪接形成两个具有高度同源氨基酸序列的不同剪接突变体（CLDN18.1和CLDN18.2），从而形成两种亚型的Claudin18蛋白[2]。
Claudin18蛋白是由两个细胞外环和四个跨膜结构域组成的跨膜蛋白，氨基末端和羧基末端均位于细胞膜内，第一个外环含有一个二硫键，可增加结构稳定性，第二个外环由一个特殊的疏水氨基酸序列，可与相邻细胞Claudin蛋白组成二聚体结构，共同发挥作用[3]。
如果把细胞比作戒备森严的城堡，那么细胞膜上密密麻麻的蛋白质就是守城的“卫士”。其中，紧密连接（tight junction）蛋白是位于上皮细胞上的“守城卫士”，正常情况下能将相邻的上皮细胞紧紧地连在一起，构成上皮屏障，防止大分子物质在细胞间的运输，从而维持上皮细胞的极性[4]。目前已知的构成紧密连接的蛋白主要有Claudin、Occludin、ZO-1、ZO-2等多种，Claudin是细胞间紧密连接的关键结构蛋白。
独树一帜，Claudin18.2蛋白在胃癌细胞中独特表达
Claudin蛋白的表达受其启动子的精准调控，在正常的组织中，Claudin18.1仅在肺部表达， Claudin18.2在胃上皮细胞内有限表达，在维持细胞极性、屏障功能，以及促进耐酸性方面发挥着重要功能。
一旦发生癌变，Claudin18.2蛋白的表达将显著上调[5]，由于细胞癌变使得紧密连接遭到破坏，细胞极性发生紊乱，大量异常表达的Claudin18.2抗原表位也暴露于细胞表面[6]，因此Claudin18.2不再是胃黏膜上皮细胞上低调的“守城卫士”，反而像一个显眼的“叛徒”，赫然地标注在肿瘤细胞表面。
从宏观的角度，两项III期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW研究的联合分析表明，在4507例晚期胃癌患者中，Claudin18.2阳性占比为38.4%，并且，无论是活检标本还是手术标本、胃癌原发灶还是淋巴结转移或远处转移灶之间，Claudin18.2的阳性率均呈现出高度的一致性[7]，这也提示转移性胃癌患者很可能从Claudin18.2靶向治疗中获益。
脱颖而出，Claudin18.2成为胃癌靶向治疗的新星
自2010年ToGA研究奠定了抗HER2靶向治疗在晚期胃癌的标准治疗地位以来，胃癌的靶向治疗虽历经十多年的努力和尝试，但仍鲜有其他靶点再次复刻HER2分子的成功。注射用佐妥昔单抗是全球同时也是中国首款获批上市的靶向Claudin18.2的单克隆抗体，它通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞。
SPOTLIGHT研究[8]证实注射用佐妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗HER2阴性胃癌一线患者可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），两组的mPFS分别10.6个月和8.7个月（HR 0.75, P=0.0066），mOS分别18.2个月和15.6个月（HR 0.75 P=0.0053）；继SPOTLIGHT研究取得突破性进展后，GLOW研究[9]进一步验证注射用佐妥昔单抗联合CAPOX方案在胃癌一线中的疗效，且两项研究中的安全性结果均显示，整体不良反应可控可管理。
新兴靶点Claudin18.2之所以能从众靶点中脱颖而出，与其独特的自身优势密不可分。首先，Claudin18.2蛋白在胃癌细胞上特异性表达，而在其他正常组织中不表达，这一特性让科学家们有了设计“智能导弹”的机会，以异常表达的Claudin18.2蛋白为靶标，精准打击肿瘤细胞，这样靶向治疗药物就不容易“打偏”，安全性和耐受性也将大大提高。其次，Claudin18.2在晚期胃癌中的阳性率高达38%，是HER2阳性的三倍之多。这意味着，其未被满足的临床治疗需求巨大靶向药的上市将惠及众多的Claudin18.2阳性的胃癌患者。再次，Claudin18.2的表达在原发灶和转移灶之间、手术标本和穿刺活检标本之间的一致性良好，这为其取材、检测提供了便利，也是推动Claudin18.2靶向治疗的重要保障。
作为全球和中国首个获批的靶向Claudin18.2的药物，注射用佐妥昔单抗晚期胃癌一线治疗适应证获批具有里程碑式意义。它不仅为患者带来了新的优质选择，同时它将进一步推动中国胃癌治疗向精准化方向发展。
结语
我们系统地了解了Claudin18.2的发现、生物学功能、胃癌中的作用机制以及最前沿的临床研究成果。在与胃癌的较量中，新靶点Claudin18.2的光芒格外耀眼，它指引着我们踏入了战胜胃癌的新征程。相信随着注射用佐妥昔单抗的获批上市，Claudin18.2检测的普及和规范化指日可待，以Claudin18.2为生物标志物的胃癌靶向治疗定会取得长足的进步，广大晚期胃癌患者的长期高质量生存将进一步改善！
备注：注射用佐妥昔单抗获批适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
1. Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, et al. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol. 1998 Jun 29;141(7):1539-50.
2. Türeci O, Koslowski M, Helftenbein G, et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals. Gene. 2011 Aug 1;481(2):83-92.
3. Matsuda Y, Semba S, Ueda J, et al. Gastric and intestinal Claudin expression at the invasive front of gastric carcinoma. Cancer Sci. 2007 Jul;98(7):1014-9.
4. Hashimoto I, Oshima T. Claudins and Gastric Cancer: An Overview. Cancers (Basel). 2022 Jan 7;14(2):290.
5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1;14(23):7624-34.
6. Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-Claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol. 2017 May 12;10(1):105.
7. Kohei Shitara , Rui-Hua Xu , Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW)[C]. 2023ASCO #4035
8. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
9. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
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