HER2 阳性，即免疫组化（IHC）检测结果为 3+，这类乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 20%，且大多数乳腺癌在一定程度上表达HER2。与HER2阴性患者相比，HER2阳性乳腺癌其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达水平更高。这些特征或许正是 HER2 阳性乳腺癌对免疫治疗反应更为强烈的潜在原因。
然而，尽管免疫治疗为乳腺癌治疗带来了新的希望，截至目前，在随机临床试验中，与标准 HER2靶向治疗方案相比，尚无免疫检查点抑制剂（ICI）能够显著改善治疗结局。不过，早期研究结果也给我们带来了一丝曙光，显示ICI对 PD-L1阳性疾病可能有一定的积极作用。
本文将基于领域综述1，深入梳理 HER2 阳性乳腺癌免疫治疗的现状以及相关研究进展，为读者呈现这一领域的前沿动态与发展趋势。
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HR阳性乳腺癌经历了哪些研究历程？一文带您领略免疫治疗的今朝与未来
晚期及转移性HR-/HER2+乳腺癌
曲妥珠单抗+帕博利珠单抗
PANACEA Ib/II 期试验在既往接受曲妥珠单抗治疗后进展的晚期/转移性（a/m）HER2阳性乳腺癌患者中评价了曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗。主要终点PD-L1+患者的 ORR为15%，PD-L1- 组无缓解2。不同PD-L1 状态的mPFS无差异（2.7个月vs. 2.5个月），但PD-L1+ 组的12个月OS在数值上更高 (65% vs. 12%)。
ICI+T-DM1
T-DM1是一种ADC，由曲妥珠单抗与细胞毒性微管抑制剂 DM1 连接而成，是新辅助化疗后HER2阳性残留疾病患者的标准治疗3。一项Ib期试验4分析了帕博利珠单抗联合 T-DM1 用于HER2阳性mBC的疗效，ORR为20%。另一项Ib期研究5中，阿替利珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性a/mBC的ORR为 35%，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP）及多西他赛的ORR达100%。KATE2 II 期研究6在一线治疗后的 a/mBC中对T-DM1±阿替利珠单抗进行了比较，在ITT分析中PFS无显著改善，尽管治疗组中的患者出现了需要提前揭盲的毒性增加。然而，探索性分析发现，PD-L1+ 疾病患者的 PFS 有改善趋势。
T-DXd vs T-DM1
T-DXd是一种 HER2 靶向 ADC，改变了转移性 HER2 表达乳腺癌的治疗格局，并重新定义了 HER2 表达的分类。具有里程碑意义的DESTINY-Breast 03试验7–9表明，在二线治疗中，T-DXd与T-DM1 相比，PFS（29 vs 7.2个月）和OS（39.2 vs 26.5个月）显著改善，T-DXd组21.1%的患者出现完全缓解。脑转移患者的探索性亚组发现颅内ORR为65.7%，相比之下对照组为34.3%10。目前，T-DXd已获批用于二线治疗HER2阳性mBC。
基于这些研究，以及T-DXd 在肺癌和结直肠癌等其他实体瘤中的研究11–13，T-DXd 最近获得FDA全面批准，可用于经一线治疗后的任何HER2阳性晚期/转移性实体瘤。
其他ADC
在HER2阳性mBC中研究的其他ADC为trastuzumab duocarmazine（T-Duo）。在 III 期 TULIP 试验14中，对HER2阳性mBC患者，在三线或更后线治疗中，或经T-DM1 预处理后，将其与化疗进行比较。结果观察到PFS改善（7.0 vs 4.9个月；HR 0.63）和 OS 改善趋势（21.0 vs 19.5个月；HR 0.87，95%CI 0.68-1.12)。
HER2低表达a/mBC
研究还发现，T-DXd 在传统上不被认为是 HER2 阳性（IHC 3+）的患者中也具有显著疗效。这将HER2表达谱从二元分类（阳性或阴性）重新定义为包括 HER2 低表达（IHC 1+ 或2+，ISH阴性）和 HER2 超低表达（≥10% 的肿瘤细胞中出现微弱、不完整的膜染色，低于 IHC 1+）。
DESTINY-Breast 04 II 期试验15发现，对于二线或三线 HER2低表达mBC 患者，与医生选择的化疗方案相比，T-DXd显著改善了PFS（9.9 vs 5.1个月）和OS（23.4 vs 16.8个月），促使 FDA 批准其用于HER2低表达mBC适应症。DESTINY-Breast 0616的最新结果评估了 T-DXd 用于未接受过化疗的 HER2低表达或 HER2超低表达mBC患者的疗效，发现与标准化疗相比，PFS 有 5 个月的优势（HR 0.63）。BEGONIA 试验的队列617分析了T-DXd 联合度伐利尤单抗用于HER2低表达a/mBC患者的疗效，结果显示ORR为 57%，mPFS 为 12.6 个月。
早期 HR-/HER2+BC
在一项新辅助化疗后使用帕博利珠单抗、HP的 II 期18试验中，pCR率为46%。III 期试验IMPassion05019对 454 例高危 HER2阳性患者展开研究，患者接受新辅助阿替利珠单抗/安慰剂+AC，序贯紫杉醇和PH治疗，辅助治疗阶段采用阿替利珠单抗/安慰剂及HP。ITT 或PD-L1+ 亚组中未观察到 pCR 差异，EFS数据不成熟。不良事件在治疗组中更常见，免疫治疗组中2例死亡（肺泡炎、脓毒性休克）归因于治疗。
HR-/HER2+BC即将开展的临床试验
ASTEFANIA（NCT04873362）III 期试验正在探究，对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者，在辅助治疗阶段使用T-DM1±阿替利珠单抗的疗效，旨在提升目前针对辅助治疗RCB患者的标准治疗效果。KATE3（NCT04740918）是一项III 期试验，将评估 KATE2 方案用于一线至三线a/m PD-L1+疾病患者的疗效。另一项III 期试验（NCT03199885）正在研究，在一线转移性治疗中，紫杉醇联合HP及阿替利珠单抗/安慰剂的疗效，目标是明确ICIs在HER2阳性 a/mBC中的作用。
表1 ICIs在HER2阳性乳腺癌中当前和即将进行的临床试验
表2 ADCs在乳腺癌中当前和即将进行的临床试验
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