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前沿一线，漫谈PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

01月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为一种新型分子靶向治疗药物，通过靶向抑制PARP1/2蛋白，对BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷（HRD）阳性的肿瘤细胞产生“合成致死”效应，从而发挥抗肿瘤作用，对部分肿瘤的药物治疗方案带来了革命性的变化，显著改善了多种恶性肿瘤的生存结局。尤其是在卵巢癌的领域，使复发性卵巢癌的药物治疗迈入了精准治疗新时代，2014年，首款PARP抑制剂获FDA批准用于卵巢癌治疗。此后，随着研究的不断深入和临床试验的广泛开展，多款PARP 抑制剂陆续问世，且适应症范围逐渐扩大，目前已覆盖包括胰腺癌、前列腺癌，乳腺癌等多个癌种。

乳腺癌是当前女性中发病率最高的肿瘤，同时也是女性癌症相关死亡的第二大主因。5%~10%乳腺癌患者存在BRCA1/2基因突变，这一特征为精准医疗带来了突破口。针对这部分患者，PARP抑制剂在辅助治疗和晚期治疗中展现出显著的治疗潜力。2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，OlympiA研究的6.1年关键性随访数据的发布引发了学术热潮，关于PARP抑制剂于乳腺癌领域应用的相关讨论余温尚未褪却。在此，【肿瘤资讯】特别整理了PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展，期待为读者带来更为全面的新兴科学视野。

一枝独秀，奥拉帕利开启PARP抑制剂早期乳腺癌辅助治疗之路

OlympiA研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估奥拉帕利作为辅助治疗在携带种系BRCA1/2突变、HER2阴性、早期且具有高危临床病理特征乳腺癌患者中的疗效。入组患者均接受过明确的局部治疗及新辅助或辅助化疗，随后按1:1比例随机分配至口服奥拉帕利（300mg，每日两次）或安慰剂组，治疗时长为1年。主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远处疾病生存期（DDFS）及安全性。

中期分析结果显示，奥拉帕利组较安慰剂组iDFS显著改善，侵袭性疾病或死亡风险降低42%。中位随访3.5年时，奥拉帕利组3年iDFS率为85.9%，安慰剂组为77.1%；OS亦显著优于安慰剂组（HR 0.68; 98.5% CI 0.47–0.97）。此外，奥拉帕利组4年DDFS率高于安慰剂组（86.5 vs. 79.1%, 95% CI 3.6–11.3%）。安全性方面，奥拉帕利组常见不良事件为恶心、疲劳和贫血，其中贫血为最常见的3级及以上不良事件。

基于该研究结果，2022年，奥拉帕利获FDA批准，用于治疗携带致病或疑似致病性种系BRCA突变、高危HER2阴性早期乳腺癌患者，且患者需既往接受过新辅助或辅助化疗。而在2024年12月25日，奥拉帕利的乳腺癌辅助治疗适应症在中国大陆获批，这也是我国首个获批针对早期乳腺癌BRCA突变的靶向治疗药物。

多面开花，几大PARP抑制剂在晚期乳腺癌治疗中疗效凸显

目前，已有多个PARP抑制剂，如奥拉帕利、他拉唑帕利、Veliparib（维利帕尼）等都在晚期乳腺癌中展现出卓越的疗效。近期一项Meta分析汇总了这三个PARP抑制剂四项临床试验的结果，评估了PARP抑制剂单药或联合化疗对比医生选择的治疗方案或安慰剂在携带BRCA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，接受PARP抑制剂治疗的患者疾病进展或死亡风险较对照组显著降低36%（汇总HR 0.64，95% CI 0.56-0.74）。无论是联合治疗（HR 0.73，95% CI 0.60-0.88）还是单药治疗（HR 0.56，95% CI 0.46-0.68），PARP抑制剂均显示出显著优势。此外，接受PARP抑制剂治疗的患者OS显著改善（HR 0.86，95% CI 0.74-0.99），且生活质量与对照组相当或更优。不同PARP抑制剂于晚期乳腺癌领域关键III期研究相关信息见下：

奥拉帕利：OlympiAD研究

OlympiAD是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估奥拉帕利在携带BRCA1/2突变、既往接受过不超过两种化疗方案的转移性、HER2阴性乳腺癌患者中的疗效。研究以2：1的比例随机分配患者接受奥拉帕利单药治疗（300mg，每日两次）或医生选择的化疗方案。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），OS为次要终点。

结果显示，奥拉帕利组患者的疾病进展或死亡风险较对照组降低42%（中位PFS：7.0个月 vs. 4.2个月；HR 0.58，95% CI 0.43-0.80）。在OS方面，奥拉帕利组显示出改善趋势，但未达到统计学显著性（中位OS：19.3个月 vs. 17.1个月；HR 0.89，95% CI 0.67-1.18）。然而，在接受奥拉帕利作为一线治疗的患者中，中位OS显著延长（22.6个月 vs. 14.7个月；HR 0.55，95% CI 0.33-0.95）。

基于OlympiAD试验结果，2018年奥拉帕利乳腺癌晚期适应症获FDA批准——用于治疗携带有害或疑似有害胚系BRCA1/2突变的HER2阴性、转移性乳腺癌患者。

他拉唑帕利：EMBRACA研究

随机Ⅲ期临床试验EMBRACA研究了他拉唑帕利在HER2阴性、携带胚系BRCA1/2突变、局部晚期且不可治愈或转移性乳腺癌患者中的疗效。入组患者既往接受过不超过三种转移性疾病的化疗方案，并按2:1的比例随机分配至他拉唑帕利组（1mg，每日一次）或医生选择的化疗方案组。主要终点为独立中心评估的PFS。

结果显示，他拉唑帕利组患者的疾病进展或死亡风险较对照组降低46%（中位PFS：8.6个月 vs. 5.6个月；HR 0.54，95% CI 0.41-0.71）。在中位随访时间分别为44.9个月（他拉唑帕利组）和36.8个月（对照组）时，OS分析显示他拉唑帕利组未显著改善OS（中位OS：19.3个月 vs. 19.5个月；HR 0.85，95% CI 0.67-1.07）。部分原因可能是对照组中有32.6%的患者后续接受了PARP抑制剂治疗（因奥拉帕利于2018年获批，而EMBRACA试验仍在进行中）。

基于EMBRACA试验结果，他拉唑帕利乳腺癌适应症同样于2018年获FDA批准，用于治疗携带有害或疑似有害胚系BRCA突变的HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。

Veliparib：BROCADE3研究

临床前研究表明，PARP抑制剂与铂类化疗联合使用可增强铂类化疗的活性，但由于骨髓抑制的限制，这一观察结果在临床应用中受到限制。在PARP抑制剂中，维利帕尼引起PARP捕获的可能性最低，因此导致的骨髓毒性较小，这为BROCADE3试验提供了理论依据。

BROCADE3是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估Veliparib（维利帕尼）联合卡铂和紫杉醇在携带胚系BRCA1/2突变且既往接受过不超过两种化疗方案、HER2阴性、局部晚期、不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效。患者按2：1比例随机分配至卡铂和紫杉醇联合Veliparib（维利帕尼）（120mg，每日两次）或安慰剂组。主要终点为PFS。结果显示，维利帕尼组的PFS显著优于对照组（中位PFS：14.5个月 vs. 12.6个月；HR 0.71，95% CI 0.57–0.88），但两组的总生存期（OS）无统计学差异（中位OS：33.5个月 vs. 28.2个月；HR 0.95，95% CI 0.73–1.23）。

展望未来，PARP抑制剂有望为更广泛的乳腺癌患者带来获益

目前，PARP抑制剂在乳腺癌辅助治疗，及晚期乳腺癌治疗方面的适应症已得到拓展。还有多项研究正探索其在疾病更早期阶段的应用，即乳腺癌新辅助治疗阶段的应用。例如，NeoTALA试验评估了新辅助他拉唑帕利在携带胚系BRCA1/2突变的早期三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性，但遗憾未达到预设的统计学标准。在转移性乳腺癌领域，PARP抑制剂不仅针对BRCA1/2突变患者，还在多项试验中评估了其对同源重组修复（HRR）通路中非BRCA突变患者的疗效，结果提示PARP抑制剂也可能为这些患者带来获益。

此外，克服PARP抑制剂耐药性也是未来的一大研究方向，研究者正在积极探索其与其他非重叠机制药物的联合应用，多种联合治疗方案正处于研究阶段。未来，期待PARP抑制剂为乳腺癌患者带来更多的治疗方案和生存获益。

参考文献

Hage Chehade C, et al. CA Cancer J Clin. Published online January 10, 2025.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

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李朝辉

西京医院 | 放疗科

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