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王越华教授点评：新辅助治疗中HER2和HER3表达动力学

01月26日

来源：长江学术编辑部｜ YBCSG在线

《HER2 and HER3 expression during neoadjuvant treatment of HER2-negative early breast cancer: potential for biomarker-driven sequencing of T-DXd and HER3-DXd》发表在Cancer Commun，主要研究了 HER2 阴性早期乳腺癌在新辅助治疗期间HER2和HER3的表达情况，探讨其作为生物标志物对后续治疗的影响。

推荐理由

指导临床实践：针对 HER2 阴性早期乳腺癌新辅助治疗中HER2和HER3表达的研究成果，可为临床医生选择T-DXd和HER3-DXd 等药物提供参考，助力制定更精准有效的治疗方案，改善患者治疗效果。

补充研究不足：深入探究了NACT和NET对HER2和HER3表达的影响，尤其在HER2阴性乳腺癌方面，弥补了之前对于 HER3-DXd 在低 HER3 表达肿瘤疗效研究的欠缺，完善了该领域知识体系。

数据支撑有力：依托ABCSG 34试验，对400名患者中的183名进行配对样本分析，详细研究了HER2和HER3表达的动态变化，并分析多种参数，数据丰富，确保研究结论可靠。

指引后续研究：明确提出后续需研究抗-HER2 或抗-HER3 治疗时HER表达动力学，并规划了前瞻性新辅助临床试验方向，为后续研究提供清晰思路。

主要内容

研究背景

随着T-DXd和HER3-DXd等新型抗体-药物偶联物（ADC）的发展，肿瘤治疗有了新方向。DESTINY-Breast04试验表明T-DXd对HER2低表达转移性乳腺癌有疗效。因此了解新辅助全身治疗对HER2和HER3蛋白表达的影响很关键，这有助于后续辅助治疗的选择，所以对ABCSG 34试验数据进行回顾性分析。

试验设计：400名HER2阴性早期乳腺癌的绝经前和绝经后女性参与，接受标准治疗（SoC）新辅助化疗（NACT，n=311）或新辅助内分泌治疗（NET，n=98），部分患者还使用 Mucin-1（MUC1）导向疫苗 tecemotide。有183名患者的配对治疗前后样本可用于分析HER2和HER3表达，这些患者在临床病理参数上与总体研究人群无显著差异。

HER2 表达变化

NACT 组：治疗前134个肿瘤中57个（42.5%）有HER-2表达，低表达占 39.6%，不确定表达占 3.0%；治疗后134个肿瘤中68个（50.7%）有表达，HER2评分为1的占43.3%，评分为2的占7.5%（p =0.050）。与基线相比，治疗后有34个（25.4%；95% CI，18.8% - 33.4%）肿瘤的HER-2表达增加，19个（14.2%；95% CI，9.3% - 21.1%）肿瘤表达降低。

NET 组：58个肿瘤治疗前21个（36.2%）有HER2表达且均为弱表达；治疗后42个（72.4%）有表达，低蛋白表达占 60.3%，不确定表达占 12.1%。从基线到治疗后有显著差异（p < 0.001），51.7%（95% CI，39.2% - 64.1%）的肿瘤表达上调，仅 5.2%（95% CI，1.8 - 14.1%）的肿瘤表达降低。

HER3 表达变化

NACT 组：127个肿瘤治疗前125个（98.4%）有HER3表达，弱、中、高表达分别占 8.7%、40.9%、48.8%；治疗后127个肿瘤中118个（92.9%）有表达，对应比例为 14.2%、33.1%、45.7%，边际分布有显著差异（p = 0.019）。从基线到手术，23 个（18.1%；95% CI，12.4% - 25.7%）肿瘤的HER3蛋白表达增加，39 个（30.7%；95% CI，23.4 - 39.2%）肿瘤表达降低。

NET 组：58个肿瘤治疗前均有表达，弱、中、高表达分别占 6.9%、20.7%、72.4%；治疗后57个（98.3%）有表达，比例为 12.1%、43.1%、43.1%。有高度显著的改变（p < 0.001），6 个（10.3%；95% CI，4.8% - 20.8%）肿瘤表达上调，23个（39.7%；95% CI，28.1 - 52.5%）肿瘤表达降低。

相关性分析

治疗前HER2和HER3蛋白表达（r = 0.26，p < 0.001）、雌激素受体（ER）表达（r = 0.21，p = 0.004）、孕激素受体（PR）表达（r = 0.17，p = 0.020）有弱相关性；HER3表达与ER表达中度相关（r = 0.51，p < 0.001）、与PR表达弱相关（r = 0.27，p < 0.001）、与 Ki67、cT 分期、cN 分期无显著相关性。

研究结论

HER3蛋白表达在几乎所有基线乳腺癌样本中存在且在NACT或NET后仍较高，是潜在治疗靶点且可能在新辅助SoC全身治疗中上调。目前HER2表达动力学在临床上更相关，新辅助全身治疗使HER2上调可能增加后续T-DXd辅助治疗的潜在目标，尤其在NET治疗时。下一步需在前瞻性新辅助临床试验中研究抗HER2或抗HER3治疗时HER表达的动力学，以确定最佳治疗顺序。

专家点评

王越华 教授
襄阳市中心医院

抗 HER2 ADC药物（德曲妥珠单抗）是HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗药物，近几年HER3 ADC药物在HER2阴性乳腺癌患者中也有研究。该文章通过借助新辅助治疗的平台动态监测了HER2和HER3的表达情况，以期为HER2低表达人群和HER3表达人群新辅助治疗后的治疗提供一些新思路。

研究人员通过免疫组化方法分析了新辅助治疗是否能诱导或者上调 HER2和HER3蛋白的表达，探讨通过新辅助治疗“预处理”肿瘤细胞使其对后续的HER靶向治疗（如T-Dxd和HER3-Dxd）更加敏感的可能性。研究结果显示，在新辅助化疗患者中HER2基线阳性率为42.5%，治疗后上升至50.7%，其中25.4%的患者在治疗后HER2表达增加，14.2%的患者HER2表达减少。在新辅助内分泌治疗患者中，HER2基线阳性率为36.2%，治疗后上升至72.4%。其中51.7%的患者HER2表达增加，5.2%的患者HER2表达减少。

HER3在新辅助化疗的患者中，其基线阳性率为98.4%，治疗后为92.9%。其中18.1%的患者HER3表达增加，30.7%的患者HER3表达减少。在接受新辅助内分泌治疗患者中，HER基线阳性率100%，治疗后阳性率为98.3%，其中10.3%的患者HER3表达增加，39.7%的患者HER3表达减少。

该研究很有启发性，以新辅助治疗为平台，关注新辅助治疗前后 HER2和HER3表达差异，为后续的序贯强化治疗提供了新的可能。HER2若转变为有表达那么抗HER2 ADC药物的治疗可能是有前景的一个选择，在本研究中几乎所有乳腺癌患者标本都有HER3的表达，提示针对HER3的辅助靶向治疗也值得期待，尤其是ER阳性的患者。但目前仍有很多问题悬而未决。首先HER3的免疫组化是否有被公认的检测标准；其次HER3 ADC药物在辅助治疗中的疗效和安全性需要确切的数据；对于HER2和HER3均表达的患者HER2 ADC或HER3 ADC哪个又应该成为优选方案；有没有疗效更确切的HER2、HER3双靶的ADC药物；若有激素受体阳性，后续HER2 ADC 或HER3 ADC药物是同步联合内分泌治疗还是序贯内分泌治疗也值得探讨。

同时，该研究为回顾性研究，存在一定的局限性，日后还需要更多前瞻性、随机性、大样本的临床研究进一步验证HER2、HER3动态变化与新辅助疗效的关系，为乳腺癌患者提供更精准、个性化的治疗方案。

参考文献

Singer CF, Jahn SW, Hlauschek D, et al. HER2 and HER3 expression during neoadjuvant treatment of HER2-negative early breast cancer: potential for biomarker-driven sequencing of T-DXd and HER3-DXd[J]. Cancer Communications, 2025, doi: 10.1002/cac2.12657