在乳腺癌治疗的漫长历程中，免疫治疗近年来已成为备受瞩目的焦点领域。它如同一位不懈的探索者，持续挖掘着人体免疫系统对抗癌症的巨大潜力。从最初将乳腺癌视为“冷肿瘤”的初步认知，到如今多种免疫治疗手段的蓬勃发展，这一领域的每一次突破都为无数患者带来了新的希望。
2024年12月25日，Journal of Hematology & Oncology期刊发表了一篇综述，分享了乳腺癌免疫治疗的现状和未来展望。本期【肿瘤资讯】对这篇文章进行了简要整理，以飨读者。
从认知突破到临床实践
免疫治疗在乳腺癌领域的发展历程见证了医学对癌症治疗认知的不断深化。过去，乳腺癌常被视为对免疫治疗不敏感的 “冷肿瘤”，但随着研究的深入，免疫治疗逐渐在乳腺癌治疗中占据重要地位。目前正在进行的研究希望根据患者各自的肿瘤免疫微环境，找出可能从免疫治疗中获得更大益处的患者。
免疫治疗的核心是利用人体自身免疫系统来对抗肿瘤，这一概念的兴起为乳腺癌治疗带来了新的希望。其作用机制主要包括两个方面：一是恢复免疫系统对肿瘤细胞的正常识别和攻击能力，打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制；二是激发持久的免疫应答，使免疫系统能够持续监视和清除肿瘤细胞。
这种基于免疫系统的治疗方式，与传统的手术、化疗和放疗相比，具有独特的优势，能够更精准地针对肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。
重启免疫 “开关”：各类免疫疗法解析
免疫检查点抑制剂（ICIs）
免疫系统的功能之一是清除新生的恶性细胞。恶性肿瘤的一个显著特征是癌细胞能够主动抑制免疫系统或逃避免疫系统的检测。癌细胞会改变其肿瘤免疫微环境（TIME），通过信号变化、限制抗原识别和诱导 T 细胞耗竭等多种机制营造免疫抑制环境。免疫检查点蛋白，如T细胞、B细胞和抗原呈递细胞上的程序性死亡受体（PD-1）、肿瘤细胞上的PD配体（PD-L1），或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4），是宿主对肿瘤细胞免疫反应的重要组成部分。这些蛋白发生突变，基本上就会 “关闭” 免疫系统对恶性细胞的反应。
而通过ICIs进行的免疫治疗，其作用就是恢复正常的免疫反应，让宿主免疫系统能够摧毁恶性细胞。ICIs包括靶向PD-L1 的单克隆抗体（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）、靶向PD-1 的单克隆抗体（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗）或靶向 CTLA-4 的单克隆抗体（伊匹木单抗）。淋巴细胞激活基因 3（LAG-3）是一种最近发现的抑制性免疫检查点蛋白，也已成为免疫治疗的靶点。LAG-3主要参与调节T细胞B细胞、NK细胞、抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC) 的活性，抑制免疫系统活性，维持机体免疫平衡。
“生物导弹”ADCs
ADCs是近年来乳腺癌治疗领域的重要突破。它由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物组成，利用单克隆抗体的靶向性，将高浓度的细胞毒性药物（称为“有效载荷”）精准输送到表达特定抗原的肿瘤细胞中，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤，同时减少对正常细胞的毒性。
乳腺癌中常见的ADC靶点包括TROP2、HER2和HER3。虽然ADCs并不被定义为免疫治疗，但在临床试验中，这类新型药物已被证实可以与ICIs安全联用，并有多项试验进行中。
肿瘤疫苗
肿瘤疫苗在乳腺癌的预防和治疗方面都在研究当中。肿瘤疫苗的主要靶点是肿瘤相关抗原（TAAs），这些蛋白质在正常组织和恶性细胞中均有表达。肿瘤疫苗刺激 CD4+ 辅助性T细胞和 CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞与TAAs 结合，诱导特异性适应性免疫反应，并启动免疫记忆，以防止机体再次接触这些抗原时受到侵害。
肿瘤疫苗的一个优点是治疗相关的不良反应较少，不过研究发现其临床活性较低。可能的耐药机制包括肿瘤免疫微环境对激活的肿瘤抗原和抗原呈递细胞的下调，以及激活的 T 细胞遭到破坏。
双特异性抗体
双特异性抗体是一类经过基因工程改造的抗体，能够同时结合两个不同的靶点，通常一个靶点是肿瘤细胞表面的特异性抗原，另一个靶点是免疫细胞表面的激活分子。这种独特的结构使双特异性抗体能够将免疫细胞募集到肿瘤细胞附近，促进免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。在乳腺癌研究中，针对 HER2、HER3 等靶点的双特异性抗体已取得一定进展。例如，Zanidatamab 是一种双HER2双特异性抗体，在晚期和早期 HER2 阳性乳腺癌的治疗中展现出良好的疗效，无论是单药治疗还是与其他药物联合使用，都能显著提高患者的缓解率和生存期。
细胞疗法
细胞疗法是利用患者自身或供体的免疫细胞进行肿瘤治疗的方法，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）和 T细胞受体工程细胞（TCR）疗法等。
TILs疗法是从肿瘤组织中分离出淋巴细胞，在体外进行扩增后回输到患者体内，这些淋巴细胞能够识别和攻击肿瘤细胞。
CAR-T 疗法则是通过基因工程技术，将识别肿瘤抗原的单链抗体与 T 细胞受体的胞内信号域连接，构建成嵌合抗原受体，并导入T细胞中，使T细胞能够特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。
TCR疗法是对T细胞受体进行改造，使其能够识别肿瘤细胞内的抗原，扩大了 T 细胞识别肿瘤抗原的范围。
这些细胞疗法在乳腺癌治疗中具有巨大的潜力，但目前仍面临一些技术和临床挑战，如细胞的获取、扩增和安全性等问题，需要进一步的研究和改进。
生物标志物：免疫治疗的 “导航灯”
PD-L1 表达
在乳腺癌免疫治疗领域，一些生物标志物与免疫治疗反应密切相关。多项研究表明，通过免疫组织化学（IHC）检测发现，多种癌症对 ICIs 的反应性与肿瘤细胞上较高的 PD-L1 表达相关。报告PD-L1 表达水平最常用的两种方法是联合阳性评分（CPS）和免疫细胞评分（IC）。
CPS 通过 Dako 22C3 检测评估，计算肿瘤样本中肿瘤细胞和免疫细胞中 PD-L1 阳性细胞占所有细胞的比例，满分为 100 分。IC 则是指 PD-L1 染色的免疫细胞在肿瘤区域所占的比例，与染色强度无关，通过 Ventana SP142 检测评估。帕博利珠单抗的研究通常使用 CPS，而阿替利珠单抗的研究较常采用 IC。这两种检测方法的一致性并不理想，IC 通常对 PD-L1 阳性的评估更为保守。PD-L1阳性（PD-L1+）的标准临界值包括 CPS≥1 和 IC≥1% 。临床上，PD-L1 阳性用于判断晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）患者使用帕博利珠单抗等ICIs是否获益。
TILs
另一种可能预测乳腺癌对 ICIs 反应的生物标志物是TILs的存在，如 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、NK 细胞和 Th1 细胞，它们通过 IFN-γ 信号传导发挥抗肿瘤作用。近期的临床试验表明，TILs 水平较高的患者接受免疫治疗可能会获得更大益处，但这在临床实践中尚未成为标准的生物标志物。
其他免疫治疗相关生物标志物
乳腺癌以外的免疫治疗反应生物标志物主要包括高肿瘤突变负荷（TMB），即每百万碱基对中的非遗传性突变数量，以及错配修复基因缺陷（dMMR），它会导致微卫星区域的突变增加，即微卫星高度不稳定（MSI-H），不过这些生物标志物通常用于胃肠道癌症。
一些负面生物标志物，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSc）、CD4+ 调节性T细胞（CD4+ TRegs）、β2-微球蛋白（B2M）、HLA-A 缺失和 JAK1/2 突变等，可能会降低癌症对免疫治疗的反应，但目前尚未在临床实践中应用。
免疫治疗耐药
免疫治疗耐药是一个复杂的现象，可能由肿瘤的内在和外在因素共同作用导致。这一过程可能是肿瘤TIME多因素变化的结果。耐药性的成因包括免疫检查点通路的激活，这些通路会抑制癌细胞对免疫应答的反应，以及免疫识别级联反应中的适应性变化，这些变化可以阻止免疫系统的有效响应。这类肿瘤通常被称为“冷肿瘤”，因为它们难以被免疫细胞渗透。此外，在初始对免疫治疗有应答之后，肿瘤可能会发生获得性耐药，这可能伴随着导致耐药性的基因突变。外在因素，如患者的特征和生活方式，也可能导致对免疫治疗的抵抗。
目前，克服免疫治疗耐药性的策略正在积极研究中。尽管联合使用双重免疫治疗、增加靶向治疗或利用PD-L1下调调节因子/抑制剂（这些方法已在其他癌症治疗中使用）可以显著提高治疗效果，但在乳腺癌领域，仍需要进一步的研究来确定有效克服免疫治疗耐药的方法。
免疫相关不良事件
免疫治疗虽带来希望，但也伴随着免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs 被认为是由自身耐受性的破坏或非特异性的自身炎症反应引起的。最常见的 irAEs 是皮肤相关症状（斑丘疹、瘙痒或苔藓样皮炎），其次是胃肠道症状（腹泻和结肠炎），然后是内分泌症状（甲状腺功能减退、垂体炎或肾上腺功能不全）。
罕见但致命的 irAEs 包括肺炎、心肌炎、肝炎和肠炎。irAE 的治疗通常包括使用大剂量皮质类固醇，严重情况下会采用免疫抑制疗法。除了通过激素替代治疗可以控制的内分泌疾病外，所有 4 级 irAEs 都需要永久停用免疫治疗。
小结
免疫治疗在乳腺癌治疗中的发展日新月异，为患者带来了更多的生存希望。但同时，我们也面临着诸多挑战，如生物标志物的精准应用、耐药性的克服以及不良反应的管理等。未来，需要更多的研究和探索，不断优化免疫治疗方案，让这一创新疗法更好地造福乳腺癌患者。
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Heater NK, Warrior S, Lu J. Current and future immunotherapy for breast cancer. J Hematol Oncol. 2024 Dec 25;17(1):131. doi: 10.1186/s13045-024-01649-z.
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