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【看前沿】晚期肺癌一线免疫治疗领域研究精选

01月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于循证医学证据的诊疗模式重塑了现代医学的诊疗路径，肺癌作为研究进展更新较为迅速的疾病领域，集中体现了精准医学的诊疗进展。【肿瘤资讯】定期总结顶级期刊发表的最新研究进展，以飨读者。
本期内容：羟氯喹作为传统细胞毒类药物，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者效果如何？特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）及非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性及更新数据如何？

特瑞普利单抗联合化疗一线治疗NSCLC患者的疗效及安全性：CHOICE-01研究最终OS分析及标志物探索

特瑞普利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，III期CHOICE-01研究探索了该药联合化疗一线治疗NSCLC患者的疗效及安全性。在首次预设的期中分析时，联合特瑞普利单抗改善了这部分患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本研究旨在更新最终OS数据及标志物分析。

从2019年4月至2020年8月，两组分别有309例和156例患者入组，14.6%的患者完成2年特瑞普利单抗治疗，安慰剂组51.9%的患者疾病进展后接受免疫治疗。数据分析时，全组中位随访时间21.2个月，283例患者出现死亡事件，两组中位OS分别为23.8个月和17.0个月，HR=0.69，P=0.01；1年OS率分别为74.0%和72.8%，2年OS率分别为19.8%和37.5%，3年OS率分别为32.5%和18.4%；PD-L1表达＜1%、1%~49%、≥50%和未知的患者，HR分别为0.79、0.72、0.91和0.40；非鳞、NSCLC患者的中位OS分别为27.8个月和15.9个月，HR=0.49，P＜0.01。

两组最终的OS数据

研究未观察到新的安全性事件。两组3级以上不良反应发生率分别为78.9%和82.1%，严重不良反应发生率分别为46.4%和35.3%，并分别导致了15.3%和3.2%的患者治疗终止。标志物分析发现，bTMB高的患者接受联合治疗获益更加显著。

卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC患者：CameL研究5年随访结果

卡瑞利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，CameL研究探索了标准含铂双药治疗基础上进一步联合卡瑞利珠单抗用于晚期驱动基因阴性NSCLC患者的疗效及安全性。首次分析达到了预设的PFS阳性结果，HR=0.60，P=0.001。

本研究公布了5年随访数据。研究中，联合治疗组和单纯化疗组分别入组205例和207例患者，骨转移比例分别为31.7%和35.3%，全组患者中位随访时间65.2个月，两组分别有55.6%和70.5%的患者疾病进展后接受后续治疗。单纯化疗组中有45.9%的患者疾病进展后接受卡瑞利珠单抗治疗。

本次数据分析时，两组分别有67.8%和75.8%的患者出现死亡事件。中位OS分别为27.1个月和19.8个月，HR=0.74，P=0.0043，5年OS率分别为31.2%和19.3%。更新后的PFS分别为11.0个月和6.5个月，HR=0.55，P＜0.0001，5年PFS率分别为16.1%和3.0%。PD-L1＜1%、1%~49%和≥50%的患者，OS的HR分别为0.84、0.74和0.79；PFS的HR值分别为0.75、0.58和0.41。两组客观缓解率（ORR）分别为55.1%和32.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为15.5个月和10.3个月，HR=0.58，5年DOR率分别为21.3%和0%。两组分别有71.2%和49.3%的患者出现治疗相关3级以上不良反应，严重治疗相关不良反应发生率分别为38.0%和13.0%。两组分别有2.9%和1.4%的患者因不良反应而导致死亡事件出现，免疫相关不良反应及3级以上免疫相关不良反应发生率分别为88.8%和15.6%。

更新后的OS数据

共计33例患者完成两年治疗，这部分患者PD-L1表达水平与全人群相比，≥1%的患者占比分别为90.9%和67.3%，≥50%的患者占比分别为27.3%和14.6%。本次数据分析时，33例患者中，只有8例患者出现死亡事件，中位OS未达到，5年OS率为84.3%，14例患者出现疾病进展或死亡事件，中位PFS为60.9个月，5年PFS率为57.3%，ORR为97.0%，中位DOR为59.6个月，5年响应率为46.5%，这部分患者中，有63.6%的患者出现治疗相关3级以上不良反应，3级及以上免疫相关不良反应发生率为9.1%。

特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的疗效及安全性：III期EXTENTORCH研究

特瑞普利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，EXTENTORCH研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的ES-SCLC患者，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为4~6周期含铂双药治疗(每三周一次)或在此基础上联合特瑞普利单抗(240mg，静脉，每三周治疗一次)治疗。主要研究终点为PFS和OS。

最终，两组分别入组223例和219例患者，基线特点均衡可比，两组中位PFS分别为5.8个月和5.6个月，HR=0.67，P＜0.001；6个月PFS率分别为47.1%和36.3%，12个月PFS率分别为18.1%和4.9%；PD-L1阳性和阴性患者，PFS的HR分别为0.69和0.71。数据分析时，两组分别有78%和85.4%的患者出现死亡事件，中位OS分别为14.6个月和13.3个月，HR=0.80，P=0.03。1年OS率分别为63.0%和54.9%，2年OS率分别为25.9%和19.5%。PD-L1阳性和阴性患者，HR分别为0.62和0.92，ORR分别为78.0%和89.7%。

两组的PFS及OS

两组分别有99.5%和100%的患者出现全因任何级别不良反应。其中，3级以上不良反应发生率分别为89.6%和89.4%，两组分别有50%和37.5%的患者出现 SAE，因不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为12.6%和7.9%，两组分别有5.4%和3.2%的患者出现致死性不良反应。两组免疫相关不良反应发生率分别为28.8%和11.1%，其中，3级以上免疫相关不良反应发生率分别为9.9%和0.9%。

羟氯喹联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的疗效及安全性：一项II期随机对照临床研究

既往发现，自噬的出现与肿瘤耐药有关，临床前研究显示，抑制自噬可能提高抗肿瘤药物的疗效。近期，《欧洲癌症杂志》发表了一项小型II期随机对照研究，旨在探索羟氯喹联合含铂双药化疗一线治疗广泛期SCLC患者的疗效及安全性。

该研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为4~6周期含铂双药治疗或在此基础上联合羟氯喹治疗(400mg，口服，每日两次)，未进展的患者可以接受羟氯喹维持治疗，主要研究终点为PFS。

最终，两组均入组36例患者，基线特点均衡可比，基于独立评审委员会的建议，研究基于以下两个原因提前终止：1. 基于72例患者数据分析，HR的点估计值为1.11，在HR=0.70的情况下，此时的条件把握级为19%；2. 联合羟氯喹治疗组有较高的不良反应发生率。

此时，中位随访时间18.0个月，两组分别有32例和35例患者出现死亡事件，两组中位PFS分别为5.7个月和6.2个月，HR=1.18，P=0.51，两组中位OS分别为8.9个月和10.2个月，6个月OS率分别为70.2%和78.0%，HR=0.94，P=0.83。

两组的PFS及OS

两组严重不良反应发生率分别为66.7%和22.2%，其中，3级以上不良反应发生率分别为52.8%和22.2%。联合羟氯喹组较常见的严重不良反应，包括血小板下降27.8%，恶心19.4%，贫血13.9%。

总结及思考

对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂的加入显著延长了这部分患者的生存时间。目前，国内已经有帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗等陆续公布III期临床研究数据，部分研究公布了长期随访数据。

临床实践中，我们观察到部分患者接受免疫治疗后，出现了长期响应的情况，即使免疫治疗终止后，这部分患者仍然没有任何复发的迹象，提示已经临床治愈。但是，一方面这部分患者比例较低，另一方面，单纯基于PD-L1表达水平很难将这部分患者有效识别。此外，这部分患者采用2年治疗是否是最佳治疗周期？1年治疗是否非劣效于2年治疗的疗效？目前并不清楚，仍有待于进一步的研究探索。

对于SCLC的一线治疗，在进入免疫治疗时代之前，含铂双药化疗一直是这部分患者的一线标准治疗，包括大分子单克隆抗体治疗、针对新型靶点的疗法、PARPi疗法等，均未能取得成功，虽然ICIs的加入在一定程度上改善了这部分患者的预后，但带来的获益非常有限，ES-SCLC仍然是预后最差的类型。因此，这部分患者的治疗仍然存在较大的未满足的临床需求，未来需要更多新型疗法和治疗模式。

参考文献

DOI：10.1038/s41392-024-02087-6
DOI：10.1136/jitc-2024-009240
DOI：10.1001/jamaoncol.2024.5019
DOI：10.1016/j.ejca.2024.115162

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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丹东市人民医院 | 肿瘤内科

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临汾市中心医院 | 肿瘤科

ES-SCLC仍然是预后最差的类型