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齐晓伟教授：奥拉帕利联合治疗在乳腺癌中的应用与安全性

01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥拉帕利是全球及国内首个获批上市的PARP抑制剂，也是首个同时获批用于晚期乳腺癌挽救治疗及早期乳腺癌辅助治疗的PARP抑制剂。基于III期OlympiA研究以及III期OlympiAD研究，奥拉帕利单药在早期及晚期gBRCA突变乳腺癌中的疗效得到了充分验证。此外，奥拉帕利联合化疗、免疫治疗等联合治疗方案也取得了重大进展，为患者提供了更多的治疗选择。本期特别邀请陆军军医大学西南医院齐晓伟教授，就奥拉帕利与其他药物联合应用的疗效与安全性进行深入剖析，以飨读者。

早期乳腺癌

联合化疗

GeparOLA^[1]是一项II期随机、开放标签试验，旨在评估奥拉帕利或卡铂联合紫杉醇作为新辅助治疗携带胚系BRCA1/2基因突变（gBRCAm）、体细胞BRCA1/2基因突变（sBRCAm）及同源重组缺陷（HRD）高评分的乳腺癌患者中的疗效。研究结果显示，主要研究终点pCR率在奥拉帕利组略高，但未显示出统计学差异(分别为55.1% vs 48.6%，P= 0.990)。但在HR阳性和小于40岁的年轻患者两个亚组中，奥拉帕利组pCR率显著升高(分别为52.6% vs 20.0%，P= 0.194和76.2% vs 45.5%，P= 0.178)。这项II期研究提示奥拉帕利与紫杉醇联合可能在部分人群中疗效优于卡铂与紫杉醇联合，这一结果为未来开展更加深入的研究打下了基础。

PARTNER是一项前瞻性II-III期随机对照临床试验，旨在评估奥拉帕利联合化疗（卡铂+紫杉醇）在新诊断早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者（携带胚系BRCA1/2基因野生型，gBRCAwt）或早期gBRCAm患者中作为新辅助治疗的疗效和安全性。研究根据TNBC和gBRCAm患者进行分组分析。结果表明，对于携带胚系BRCA1和BRCA2野生型基因的TNBC患者，在新辅助化疗卡铂-紫杉醇和蒽环类药物基础上加用奥拉帕利并未提高pCR率、EFS或OS^[2]。然而，在gBRCA突变队列中，奥拉帕利联合化疗可改善3年EFS率（96% vs 80%, P=0.007）和3年OS率（100% vs 88%, P=0.012）^[3]。

联合免疫治疗

奥拉帕利在联合免疫治疗及化疗的乳腺癌新辅助治疗中显示了显著潜力。II期I-SPY2研究^[4]评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、奥拉帕利和紫杉醇联合用药在Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2阴性乳腺癌术前新辅助治疗中的疗效。结果显示，在HER2阴性、HR+/HER2阴性和TNBC三个亚组中，三药联合治疗均较单药化疗显示出更高的病理完全缓解率（pCR）。特别在HR+/HER2阴性亚组中，MammaPrint高评分患者受益更为显著(pCR率64% vs 22%)，显示出这种三药联合治疗的应用前景。此外，安全性方面，三药联合治疗的免疫相关3级不良事件发生率为12.3%，对照组为1.3%。研究还发现，与免疫反应相关的基因表达特征与pCR呈正相关，而肥大细胞特征则与非pCR相关。总体而言，奥拉帕利联合度伐利尤单抗和紫杉醇治疗在HER2阴性乳腺癌中的疗效优于标准新辅助化疗，尤其是在高风险HR+/HER2阴性患者的高度敏感亚组中。

联合放疗增敏剂

PARP抑制剂具有放疗增敏作用，能够通过抑制DNA损伤修复途径使肿瘤细胞对放疗更加敏感。放疗依靠射线的电离辐射作用使DNA损伤发挥抗肿瘤作用，而PARP抑制剂同步治疗能有效增强这一作用。

RADIOPARP研究^[5]探索了奥拉帕利作为放疗增敏剂在新辅助化疗后有残留病灶的TNBC患者的应用。2022年ASCO大会发布的 RADIOPARP研究Ⅰ期试验结果显示，奥拉帕利联合放疗未达到最大耐受剂量，也未观察到与晚期治疗相关的3级及以上不良反应。3年OS率和无事件生存率分别为 83% 和 65%。PARP抑制剂能减少放疗的射线剂量，发挥协同抗肿瘤作用，但是目前仍有一些临床问题需要进一步探索明确，包括放疗的适宜剂量、PAPR抑制剂与放疗的治疗顺序等均可能影响疗效。

晚期乳腺癌

联合化疗

一项I期临床研究^[6]评估了奥拉帕利联合口服环磷酰胺的安全性和活性。该研究纳入的患者患有转移性乳腺癌或复发性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），体能状态评分为0-2，且既往接受过≤3线治疗。研究结果表明，奥拉帕利联合环磷酰胺治疗乳腺癌的中位无进展生存期（mPFS）为2.1个月，其中gBRCAm乳腺癌患者的mPFS为1.3个月。安全性方面，血液学不良事件（AE）最为常见：3/4级AE包括淋巴细胞减少症为75%、贫血为31%、中性粒细胞减少症为37%、血小板减少症为47%。2例患者因血液学AE永久停药。在乳腺癌患者中，未报告客观缓解。

综上所述，奥拉帕利和环磷酰联合方案在HGSOC和乳腺癌患者中有获益可能，特别是在gBRCAm患者中，但由于研究入组的乳腺癌病例数较少，结果的准确性需后续进一步深入研究。

联合免疫治疗

I/II期MEDIOLA研究^[7]是一项多中心、单臂、I/II期的篮子试验，旨在评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗在gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者中的疗效，结果表明，该联合疗法12周疾病控制率（DCR）高达80％，28周的DCR达到50％，客观缓解率（ORR）为63％，mPFS 为9.2个月，且两者不存在药物相互作用，安全性可耐受，3 级及以上不良反应发生率为 32%。其中最常见的是贫血（12%）、中性粒细胞减少症（9%）和胰腺炎（6%）。3例（9%）患者因不良事件而停药，4例（12%）患者共发生6起严重不良事件。未发生与治疗相关的死亡。

KEYLYNK-009^[8]是一项随机开放标签的II期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利对比帕博利珠单抗联合化疗在局部复发、无法手术或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。这些患者已经过一线帕博利珠单抗联合铂类诱导治疗获得临床受益。研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持治疗的PFS为5.5个月，对照组为5.6个月（HR=0.98，P=0.4556），未显示显著改善。总生存期（OS）也无显著差异（50个月 vs 54个月，HR=0.95）。然而，在tBRCAm患者中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利的中位PFS较对照组延长（12.4个月 vs 8.4个月，HR=0.70），但在肿瘤PD-L1 CPS≥10患者中，两组PFS无差异（5.7个月 vs 5.7个月，HR=0.92）。OS趋势在tBRCAm患者和PD-L1 CPS≥10患者中相似。安全性方面，帕博利珠单抗联合奥拉帕利组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为84.4%，≥3级TRAE为32.6%，明显低于帕博利珠单抗联合化疗组的96.2%和68.4%。此外，导致停药的TRAE在帕博利珠单抗联合奥拉帕利组中发生率较低（8.9% vs 19.5%）。

联合曲妥珠单抗

OPHELIA是一项单臂、开放标签、II期临床试验^[9]，评估奥拉帕利联合曲妥珠单抗在携带gBRCAm的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，主要终点24周的临床获益率为80.0%，总ORR为60.0%。4例（80.0%）患者发生至少1例TEAE。大多数TEAE为1级或2级。未发生与治疗相关的死亡，也未发现新的安全性信号。

总结

奥拉帕利与其他药物联合治疗在乳腺癌的治疗中展现出巨大的潜力。尤其是在gBRCA突变的乳腺癌患者中，奥拉帕利通过联合化疗、免疫治疗、放疗等多种治疗方式，改善了患者的生存结局，并在提高疗效的同时，保持了较好的安全性。然而，仍需进一步的临床研究来验证不同联合方案的长远疗效及其在不同患者亚群中的应用。随着各项临床试验结果的公布，奥拉帕利将在乳腺癌治疗中的角色将愈加重要。

齐晓伟

副主任医师

陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理
副教授，博士生导师
重庆市杰出青年基金获得者、重庆市中青年医学高端人才
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
重庆市医学会乳腺病分会常委
重庆市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
《中华乳腺病杂志》、《中华普外科手术学杂志》、《中国普通外科杂志》、《JCO中文版》、《Cancer Innovation》编委

参考文献

[1]Fasching PA, et al.Ann Oncol. 2021;32(1):49-57.
[2]Abraham JE, et al. Nature. 2024 May;629(8014):1142-1148.
[3]AACR 2024. Abstract CT011.
[4]Pusztai L, et al. Cancer Cell. 2021 Jul 12;39(7):989-998.e5.
[5]Loap P, et al. JAMA Oncol. 2022 Dec 1;8(12):1802-1808.
[6]Lee CK, et al. Br J Cancer. 2019 Feb;120(3):279-285.
[7]Domchek SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1155-1164.
[8]Hope S. Rugo et al. 2023 SABCS. GS01-05.
[9]Alés-Martínez JE, et al. Breast. 2024 Oct;77:103780.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿

01月03日

张剑

锦州市中心医院 | 其他

好好学习天天向上

01月03日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

01月03日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

奥拉帕利联合治疗在乳腺癌中的应用与安全性