「医生，出现脑转移后还有救吗？」
对肺癌患者来说，听到癌细胞开始「攻陷」大脑无疑是一个十分令人恐慌的信号。
近年来，随着肺癌诊疗技术的发展，患者生存期不断延长。然而，脑转移始终是制约肺癌患者长期生存、影响预后的因素之一。但出现脑转移等同于死神来了吗？
Q 1. 为什么需警惕肺癌脑转移？
预后差、生存期短 ：肺癌脑转移患者预后极差， 自然平均生存时间仅为 1～2 个月 [1]。且研究表明，即使接受治疗，ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移患者的中位总生存期（OS）仍差于无脑转移患者。在一项包含 21 个研究的系统回顾中，ALK 阳性 NSCLC 基线脑转移患者的中位 OS 为 23 个月。一项真实世界的研究则分别分析了基线脑转移和无脑转移患者的数据，结果显示： ALK 阳性 NSCLC 基线脑转移患者的中位 OS 在 1L ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后为 27.1 个月 ，而在无脑转移的患者中为 36.9 个月（图 1） [2,3]。
图 1. ALK 阳性 NSCLC 伴脑转移患者的中位总生存期（OS）比无脑转移患者差 [3]
降低生活质量 ：脑转移可能导致头痛、呕吐、视乳头水肿等颅高压症状，以及癫痫发作、肢体瘫痪、感觉异常、失语偏盲、共济失调、二便失禁、精神异常等神经占位性症状
[1]，严重影响患者的生活质量。有研究表明，发生脑转移后 ALK 阳性 NSCLC 患者
症状较确诊前显著增加（图 2）
[4]，
生活质量评分也显著降低
[5]。
图 2. 发生脑转移后，ALK 阳性 NSCLC 患者临床症状明显恶化 [4]
增加治疗费用 ：患者确诊脑转移后，就医成本也会大大增加， 门诊时间增加 3 倍，住院时间延长 6 倍 [4]，同时经济负担也相应上升， 每年支出是无脑转移患者的 3～4 倍 [4,6]。
Q 2. ALK 阳性 NSCLC 脑转移的发生率高吗？
脑转移是肺癌最常见的远处转移部位， 20%～65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移 [1]。肺癌发展过程中脑转移发生风险持续存在，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示， 在非转移性 NSCLC 患者中，有 6%～12% 脑转移发生风险 [1]。
ALK 阳性 NSCLC 同样容易出现脑转移，据《临床肿瘤学杂志》的一项研究数据， 高达 30% 的 ALK 阳性 NSCLC 晚期患者初诊时就伴有脑转移 [7]。治疗过程中仍有相当比例的患者发生脑转移，一项真实世界研究中，患者既往中位治疗线为 3 ，包括至少 2 种 ALK TKI（主要为克唑替尼，其次是塞瑞替尼）治疗后， 74.5% 的患者在患病期间发生脑转移 [8]。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上的最新报道， ALK 阳性 NSCLC 患者 3 年以及 5 年累计脑转移发病率分别为 53% 和 62% [9]。
Q 3. 脑转移为什么难治疗？
肿瘤细胞从原发灶脱落后进入血液循环，一部分在脑血管停留，随后穿过血脑屏障进入脑实质，再进一步增殖为脑转移灶（图 3） [10]。
图 3. 肺癌脑转移的发展过程 [10]
血脑屏障使肿瘤细胞远离免疫监视和化疗破坏，为脑转移灶提供「保护」，同时血脑屏障的存在也使得脑转移的治疗变得棘手。血脑屏障也是药物进入「屏障」，内皮细胞间的紧密连接形成细胞间屏障，低水平的内吞和转胞吞形成跨细胞屏障， 大部分的药物由于分子结构过大而无法通过血脑屏障 。此外，血脑屏障还具有外排转运蛋白可以将药物排出，最常见的转运蛋白是 P - 糖蛋白（P-gp）（图 4） [10,11]。因而 目前脑转移的治疗主要围绕透过血脑屏障，克服药物进入障碍展开 。
图 4. 血脑屏障（ BBB ）的生物学特征 [10]
Q 4. 目前肺癌脑转移的治疗手段有哪些？
对于脑转移患者，传统的局部治疗方法，很大程度上只能缓解疾病进展所致的功能障碍，带来较为有限的临床生存获益。
手术治疗 单刀直入，可以全部切除转移灶迅速缓解颅内高压症状，然而脑转移患者均为晚期，手术选择应该谨慎 [1]；
放疗 通过物理方法打开血脑屏障，立体定向放疗（SRT）适用于脑转移数目较少的患者，更多病灶需要全脑放疗（WBRT），但其神经认知功能损伤难以逆转，应尽可能推迟，留待作为挽救治疗手段 [1]。
而对于 驱动基因阳性的晚期肺癌患者 ，靶向药物小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）是更强有力的武器，也是指南推荐的首选治疗（图 5） [12]。
图 5. 《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识（2018）》：肺癌脑和脑膜转移的治疗策略（未包含驱动基因阴性患者免疫治疗内容） [12]
Q 5. ALK 阳性 NSCLC 脑转移的治疗该如何选择？
ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者有专属治疗武器—— ALK TKI。一代药物克唑替尼相比化疗对脑转移的控制率更高，但由于其血脑屏障透过性差，为 P - 糖蛋白（P-gp）底物，容易被转运出脑，无法达到颅内控制疾病所需的暴露， 60% 的患者在治疗过程中仍会发生脑转移 [11]。二代药物则更好得发挥了颅内控制作用，一线治疗临床研究中脑转移患者的无进展生存期（PFS）获益明显：阿来替尼非 P-gp 底物，血脑屏障透过性更强， 研究证实较克唑替尼降低63%的进展或死亡风险 （HR = 0.37，95% CI 0.23～0.58） [13]。
不久前在国内获批上市的布格替尼，是 P-gp 底物，也是 P-gp 抑制剂，并且引入了二甲基氧化磷（DMPO）结构，氧化磷结构中高度离子化的 P = O 键相对于其他氢键供体，增强了与 ALK 蛋白的相互作用，提高药物抑制性，与此同时又能够很好的为药物整体结构减少亲脂性，增加水溶性，提高了药物血脑屏障透过率以及血药浓度 [14,15]。
布格替尼在 ALTA-1L 研究中也已经展示出显著的临床疗效，结果显示：基线脑转移患者经独立评审委员会评估 中位无进展生存期（mPFS）为 24.0 个月 （vs 克唑替尼 5.6 个月， HR = 0.25， P＜ 0.0001）， 较克唑替尼可降低 75% 的进展或死亡风险 （HR = 0.25，95% CI， 0.14～0.46） [16]。 一线治疗基线脑转移患者 4 年生存率高达 71% （vs 克唑替尼 44%，HR = 0.43， P= 0.02）（图 6 ），降低死亡风险 57% （ HR = 0.43 ） [17]。
图 6. ALTA-1L 中基线脑转移患者的 PFS 和 OS
小结
现在我们可以回答最开始提出的问题：脑转移 ≠ 死神来了。
晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者往往合并脑转移，且通常预后较差，一直是提高患者长期生存率的瓶颈。虽然因血脑屏障药物难以渗透，脑转移的治疗一度存在困难，但对于驱动基因阳性脑转移晚期 NSCLC 患者，靶向治疗改变了这一局面，尤其是高血脑屏障通透性的小分子抑制剂为 ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者带来治疗曙光。
审批编号：VV-MEDMAT-66180
获批日期：2022 年 4 月
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