从疗效数据来看ALK+NSCLC亚裔人群的TKI的选择
肺癌，全球第二大高发癌症，令人忧心的是，死亡率仍居高不下 1。尤其在亚洲以中国为甚，肺癌发病率和死亡率均高居榜首 2。随着精准医学的迅猛发展，越来越多的驱动基因被发现，也揭露了东西方国家肺癌的分子分型存在一定差异的事实。
东亚非小细胞肺癌以EGFR突变更为常见，约为40-55%。欧美则以KRAS多见，约为20-30%。ALK融合较EGFR和KRAS突变发生率较低，亚洲和欧美地区类似，约为3-6% 3。
图1.东亚与欧美地区肺癌驱动基因的比例
亚洲肺癌患者和西方肺癌患者存在一定流行病学差异，且对于靶向药物的疗效也存在不同 4。因此在关注整体人群获益的同时，亚裔人群的疗效同样值得关注。而作为近年来发展较为迅速的ALK TKI治疗，中国患者面临着多种选择，它们在亚裔患者人群中，是否会带来不同的获益？
“群雄逐鹿，证据为王”
不同ALK TKIs亚裔人群的疗效
从疗效数据来看，在一线治疗亚裔ALK+NSCLC晚期患者的六种TKIs中，哪个更适合亚裔人群？
ROFILE 1014研究
亚组分析显示，亚裔患者和非亚裔患者PFS HR分别为0.44 (95%CI,0.30-0.65)和0.53 (95%CI,0.36-0.76)，克唑替尼较化疗降低了亚裔患者56%疾病进展或死亡风险，降低了非亚裔患者47%疾病进展或死亡风险 5。
图2. ROFILE 1014：PFS亚组分析（BICR评估）
ASCEND-4研究
亚组分析显示，塞瑞替尼较化疗延长亚洲、欧洲和南美患者的PFS，亚裔患者：mPFS为26.3个月(95%CI,11.1-NE) vs 9.7个月 (95%CI,5.8-13.9 )，HR=0.60 (95%CI,0.38-0.96 )；欧洲患者：mPFS 为17.1个月 (95%CI,11.7-27.7 )vs 7.1个月 (95%CI,4.8-11.1 ),HR=0.54 (95%CI,0.37-0.80）,南美患者：7.0个月 (95%CI,1.1-NE )vs 5.0个月 (1.4-11.2 ),HR=0.65 (95%CI，0.17-2.54 ) 6。相较于南美患者，塞瑞替尼对亚洲和欧洲患者获益更多。
图3. ASCEND-4：PFS亚组分析（BICR评估）
ALEX研究
亚组分析显示，阿来替尼一线治疗较克唑替尼延长ALK+NSCLC亚裔和非亚裔患者的PFS。亚裔患者：mPFS为34.8个月vs 9.6个月,HR=0.43(95%CI,0.25-0.58) ，阿来替尼降低亚裔患者疾病进展或死亡风险57%；非亚裔患者：mPFS不可估 vs 11.1个月,HR=0.44（95%CI,0.30-0.79），阿来替尼降低非亚裔患者疾病进展或死亡风险56%，两人群疗效类似 7。
图4.ALEX：PFS亚组分析（INV评估）
ALESIA研究
是针对ALK+NSCLC亚裔人群3期研究，阿来替尼较克唑替尼显著延长亚裔患者PFS。INV评估的mPFS为NE (95%CI,20.3-NE )vs11.1个月(95%CI,9.1-13.0),HR=0.22(95%CI,0.13-0.38), p<0.0001；IRC评估的mPFS为NE (95%CI,16.7-NE )vs 10.7个月 (95%CI,7.4-NE ),HR=0.37(95CI,0.22-0.61), p<0.0001 8。
图5.ALESIA：PFS（INV评估）
eXalt3研究
显示国产恩沙替尼较克唑替尼疗效显著，在亚组分析中恩沙替尼亚裔 vs非亚裔患者的PFS HR分别为0.32 (95%CI,0.19-0.55) vs 0.61 (95%CI,0.34-1.11)，亚裔患者较非亚裔患者获益更多 9。
图6. eXalt3：PFS亚组分析（BIRC评估）
ALTA-1L研究
亚组分析显示布格替尼较克唑替尼显著延长亚裔患者与非亚裔患者的PFS。亚裔患者:mPFS为24.0个月 (95%CI,18.4-NR )vs 11.1个月 (95%CI,9.2-15.6 ),HR=0.35(95%CI,0.20-0.59), p=0.001;非亚裔患者:mPFS为24.7个月 (95%CI,15.0-43.2 )vs 9.4个月 (95%CI,7.3-20.9 ),HR=0.56 (95%CI,0.38-0.84 ) , p=0.0041。对于亚裔患者，布格替尼较克唑替尼显著降低的疾病进展或死亡风险达65% 10。
图7.ALTA-1L：亚裔人群PFS（BIRC评估）
CROWN研究
显示亚裔患者和非亚裔的PFS HR分别为0.47 (95%CI，0.27-0.82 )和0.19 (95%CI,0.11-0.32 )，洛拉替尼较克唑替尼降低非亚裔患者疾病进展或死亡风险达81%，相对于亚裔患者，洛拉替尼治疗非亚裔人患者获益更多 11。
图8.CROWN：PFS亚组分析（BIRC评估）
从ALK TKI一线RCT数据可以看阿来替尼、恩莎替尼、布格替尼对亚裔患者疗效更佳，洛拉替尼对亚裔患者疗效逊于非亚裔患者。哪个才是更适合亚裔人群的TKI？目前各ALK TKI间尚无头对头研究对比（除头对头 vs 克唑替尼），系统评价和Meta分析作为循证医学证据金字塔高级别的证据，2022年发布的一项荟萃分析可能会告诉我们参答案。
一项网状荟萃分析，纳入6种ALK TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼）9项RCT研究，共计2407例患者，进行贝叶斯网状荟萃分析，评估不同ALK TKI一线治疗的有效性和安全性，以确定ALK+NSCLC患者一线治疗药物的更优临床选择。
在PFS亚组分析中，布格替尼一线治疗亚裔患者PFS获益最优概率居6种ALK TKI之首，布加替尼治疗亚裔患者最佳获益概率为47%、其次是阿来替尼35%，洛拉替尼17%。提示在亚裔患者中，相较于其他ALK TKI，布格替尼获益更多 12,13 。
图9. 网状荟萃分析：ALK TKI一线治疗ALK+NSCLC亚裔患者的PFS贝叶斯排序
注：横坐标排序1为最佳获益
小结
目前ALK+NSCLC有多种ALK抑制剂应用于一线治疗。然而，这些方案中哪一种可提供更佳结局尚不清楚。网络荟萃分析能够综合直接和间接比较的证据，Jiahao Tao等人的这项网状荟萃分析显示布格替尼能够显著降低亚裔患者疾病进展和死亡风险高达65%，亚裔人群PFS获益最佳概率位居第一位，提示布格替尼不仅在总人群中疗效显著，而且能够给亚裔患者带来更多获益。这些发现为晚期ALK+ NSCLC患者选择合适的ALK TKI提供了进一步的证据，期待后续能够有更大样本的随机对照研究进行验证。
参考文献
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12. Tao J, et al. J Int Med Res. 2022 Nov;50(11):3000605221132703.
13. Supplement toTao J, et al. J Int Med Res. 2022 Nov;50(11):3000605221132703.
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审批编号：VV-MEDMAT-90586
获批日期：2023 年 9 月
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