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【2024 ASH】Meletios A. Dimopoulos教授精彩解读AQUILA研究结果——达雷妥尤单抗单药治疗高危SMM显著改善PFS

2024年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。在ASH大会“Multiple Myeloma: Pharmacologic Therapies: Refining the Evidence: Randomized Trials in Multiple Myeloma”专场上，来自希腊雅典国立卡波迪斯特里安大学的Meletios-Athanasios Dimopoulos教授分享了AQUILA III期随机临床试验的最新研究结果，研究显示，与主动监测相比，达雷妥尤单抗（DARA）单药治疗显著延长了高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）患者的无进展生存期（PFS），并展现出良好的安全性。目前该研究目前已经在NEJM杂志^[1]以及2024 ASH大会^[2]同期公布。【肿瘤资讯】特此整理本次汇报的“干货”，与您共享。

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高危SMM的治疗挑战诸多，新药能否为高危SMM治疗带来希望？

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其前体疾病为冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。SMM通常无症状，但部分高危SMM患者存在进展为活动性MM的风险，需要积极的治疗干预。高危SMM的定义通常基于克隆性骨髓浆细胞比例、血清M蛋白水平以及其他危险因素，如免疫球蛋白水平异常、游离轻链比值异常等。由于早期诊断和风险分层的进步，越来越多的高危SMM患者被识别出来，然而，目前对于高危SMM的治疗策略主要为密切监测，并无批准的标准疗法。这种“等待和观察”的方法给患者带来了疾病进展的不确定性和心理负担，也可能延误最佳治疗时机。

达雷妥尤单抗（Daratumumab，DARA）是一种靶向CD38的单克隆抗体，CD38在MM细胞表面高表达。DARA通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及直接诱导MM细胞凋亡等。DARA已被批准用于治疗复发/难治性MM和新诊断MM，并在临床实践中取得了显著疗效。前期研究表明，DARA在SMM患者中也展现出一定的疗效，提示其可能成为高危SMM早期干预的有效选择。

AQUILA研究展现显著疗效，解析DARA单药治疗的疗效和安全性

为了进一步评估DARA在高危SMM患者中的作用，研究人员开展了AQUILA III期随机临床试验。这项国际多中心、开放标签、随机对照的研究旨在比较皮下注射DARA单药治疗与主动监测在高危SMM患者中的疗效和安全性。

研究设计

该研究共纳入390例符合高危SMM诊断标准的患者，其中194例患者被随机分配至DARA治疗组，196例患者被分配至主动监测组。高危SMM的诊断标准包括：克隆性骨髓浆细胞≥10% 且存在至少一项危险因素（血清M蛋白≥30 g/L，IgA型SMM，免疫抑制伴有2种未受累Ig亚型的减少，血清受累与未受累游离轻链比值≥8 且<100，和/或克隆性BMPCs >50%至<60%）。

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DARA治疗组患者接受皮下注射DARA 1800mg，联合重组人透明质酸酶PH20，每四周一次。给药方案为：第1、2周期每周一次，第3-6周期每两周一次，之后每四周一次，直至第39个周期、36个月或疾病进展，以先发生者为准。主动监测组患者则接受定期检查，直至疾病进展至活动性MM才开始治疗。主要研究终点为PFS，定义为从随机分组到疾病进展（根据IMWG的生化或SLiM-CRAB标准）或死亡的时间。

AQUILA研究结果：DARA显著延长PFS并展现良好安全性

经过中位数为65.2个月的随访：

DARA组的中位PFS尚未达到，而主动监测组为41.5个月。
DARA显著降低了疾病进展或死亡风险达51% (HR 0.49, 95% CI 0.36-0.67)。DARA组的60个月PFS率估计为63.1%，而主动监测组仅为40.8%。
亚组分析显示，DARA的PFS获益在不同亚组中一致。
此外，DARA组的总缓解率（ORR）为63.4%，显著高于主动监测组的2.0%。DARA组患者开始一线MM治疗的时间也显著晚于主动监测组。
DARA在PFS2（从随机分组到开始一线MM治疗的时间）和OS方面也显示出有利趋势，DARA组的60个月OS率为93.0%，主动监测组为86.9%。
安全性方面，DARA的安全性良好，3/4级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率在两组间相似。最常见的3/4级TEAE为高血压。因TEAEs导致的DARA停药率较低（5.7%）。

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Meletios A. Dimopoulos教授解读

AQUILA研究的结果令人鼓舞。我们观察到DARA单药治疗对高危SMM患者的PFS带来了显著改善，相比主动监测，疾病进展或死亡风险降低了51%。这为高危SMM的早期干预提供了重要的临床证据，也为患者带来了新的治疗选择。虽然DARA的安全性数据令人欣慰，但长期疗效和对不同高危SMM亚组的影响仍需进一步研究。我们希望AQUILA研究能为未来高危SMM的治疗策略提供参考，并推动该领域继续发展，最终使患者获益。

展望未来，聚焦高危SMM治疗新方向

简而言之，AQUILA研究结果为高危SMM的治疗提供了新的方向，确立了DARA单药治疗作为一种有效的早期干预策略。这有望改变临床实践，使高危SMM患者能够及早受益于治疗，延缓疾病进展，提高生活质量，并可能延长生存期。

未来研究将进一步探索DARA的最佳治疗方案、长期疗效以及对不同高危SMM亚组的疗效差异，以更好地指导临床决策。如可研究DARA与其他药物联合治疗的疗效，以及DARA在具有特定遗传学特征的高危SMM患者中的疗效。此外，还需要进一步研究如何优化DARA的给药方案，以最大程度地提高疗效并减少不良反应。

参考文献

[1] DIMOPOULOS M A, VOORHEES P M, SCHJESVOLD F, et al. Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma [J]. New England Journal of Medicine, 0(0).
[2] DIMOPOULOS M-A, VOORHEES P M, SCHJESVOLD F, et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Monotherapy Versus Active Monitoring in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma: Primary Results of the Aquila Study [J]. Blood, 2024, 144(Supplement 1): 773-.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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