随着德曲妥珠单抗获得NMPA批准正式在中国上市，经治HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）迎来了全新的治疗选择，并进入了ADC精准治疗的新时代。在新型ADC药物的早期临床应用阶段，如何更好地灵活应对ADC药物的安全性管理，将成为一段时间内临床医生关注的关键问题。
【肿瘤资讯-HER2大师课】特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授解读抗体偶联药物的常见不良事件（AE）及处理原则。
博导、博士后合作导师
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委”
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”
第五届“羊城好医生”
第一届“广州实力中青年医生”
第一批广东省医师协会“名医绝技”
“魔法子弹”进入临床，结构优化，
AE发生率较低
免疫学之父Paul Ehrlich教授提出了魔法子弹的想法，希望化疗药物与特异性抗体结合后，像导弹一样精准命中肿瘤细胞，而不伤害人体正常细胞。一百余年来的发展，使ADC药物已进入临床使用。目前全球约有16种ADC药物上市，其中德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是肺癌领域唯一获批的ADC药物。
ADC可以精准靶向肿瘤细胞而减少对正常组织的毒副作用，结构特点决定了ADC相对于广谱化疗而言，AE发生率更低。因ADC还有精准靶向作用，虽然ADC药物的AE与化疗药物较类似，但不完全相同，这是每种新药需要学习和掌握其AE谱的原因所在。
ADC药物有抗原、抗体、连接子、载荷四个核心元素组成，其AE由多种因素包括在靶毒性、脱靶毒性、抗体类型、靶点类型、癌症类型等决定。
每种ADC药物的AE不同，应密切关注其特异性AE，及早发现、及早处理是关键，必要时应邀请相关学科专家会诊，以降低AE对患者预后和生活质量的影响。
ADC药物相关AE可见于各个器官/组织，按照受到影响的器官组织可分类为：血液学不良事件、输注相关不良事件、肺不良事件、消化系统不良事件等。
ADC所致消化系统AE：临床处理经验丰富
机制和发生率
与化疗药物类似，ADC药物容易引起消化道AE。消化道黏膜的毒性是ADC药物相对较常见的问题，总体发生率60-70%，3级及以上AE发生率不高。ADC引起恶心、呕吐的机制与化疗类似，化学感受器触发区、呕吐中枢和胃肠道有许多神经递质受体，化疗药物及代谢物可导致多巴胺受体等的异常激活，而促使消化道产生恶心、呕吐。
ADC药物恶心呕吐发生率[1-7]
治疗：
肿瘤科专家熟悉消化道AE的管理，具有丰富的管理经验。ADC药物导致的呕吐可分为急性呕吐、迟发性呕吐和预期性呕吐等；按致吐风险可分类为低度致吐性、中度致吐性、高度致吐性药物。
临床常规以预防为主，低致吐风险无需预防性治疗；中致吐性风险药物，建议在治疗开始前持续采用两药联合（DEX + 5-HT3）等方案进行预防性止吐；高致吐性风险药物，建议持续采用两药或三药或四药联合方案进行预防性止吐。
预防：
总体来说，除药物使用外，消化道的恶心呕吐也与饮食相关，患者应尽量少吃油腻的、有强烈气味的食物，饭后直坐或仰头躺1小时，饮食不要过热，冰的、凉的食物可减少恶心呕吐。替代疗法包括放松技术、针灸、催眠或音乐疗法，有助于减轻恶心、呕吐。
ADC所致骨髓抑制相关AE，
预防和治疗手段多样化
血液学毒性的发生率和预防
ADC药物引起中性粒细胞减少症是较常见AE，3级及以上AE发生率相比恶心呕吐的发生率高，最高约达到30%左右。临床需要高度重视ADC药物的血液学毒性，ADC的脱靶效应可能导致中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少，引起骨髓抑制，导致长期贫血，可能会导致严重的感染。
幸运的是，临床已经在化疗时代积累了多种针对骨髓抑制的药物，可做好中性粒细胞减少症的一级和二级预防。
一级预防：临床需要评估药物可能引起中性粒细胞减少的风险系数，并识别高、中、低风险群体；基于评估结果，为高风险患者推荐预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，低风险患者不推荐G-CSF治疗。
二级预防：患者接受第二次或后续治疗后，临床需对既往治疗进行评估。若发现中性粒细胞减少伴发热或剂量限制性减少，调整治疗策略：用过G-CSF的患者可能减量或换方案；未用者，建议预防性使用G-CSF。以尽量保证ADC使用时不出现白细胞减少或减低剂量的情况。
ADC药物血液学毒性发生率[1-7]
中性粒细胞减少症：G-CSF治疗
白细胞寿命较短，因此骨髓毒性最常发生，出现也最快，往往在第一个疗程就会出现减少的情况。对于中性粒细胞减少伴发热（FN）的患者，需要给予短效G-CSF或长效G-CSF，长效G-CSF一般在ADC药物之后，下一次ADC药物用药之前使用，建议间隔12天以上。
中性粒细胞减少症：抗感染治疗
对于中性粒细胞减少患者，若出现感染，临床需要重拳出击，粒细胞减少可能导致严重的感染现象，如感染性休克，此时需要用到较广谱的抗生素；根据感染的部位，血液系统、呼吸系统、泌尿系统的感染可能需要进行相应学科的MDT，以更好地改善患者预后。
预防
除用药以外，临床医生应建议患者做好口腔、手部护理，减少细菌、真菌感染，减少医护人员、患者、家属间的传播机会。患者出现发热时，及时与医护人员联系。
密切关注，积极应对：
ADC相关性间质性肺疾病（ILD）
ILD的发生和症状
免疫性肺炎发生率约4%-5%，真实世界中约10%左右。肺上皮细胞也可能表达HER2，容易成为ADC药物的靶点，这可能是HER2 ADC ILD发生率相对较高的原因，临床研究显示ADC药物的ILD发生率约10%；真实世界中，有结构性肺病的患者ILD发生率可能更高些。
不同类型抗肿瘤药物引起ILD（D-ILD）的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周；也可缓慢发生，如用药后数月。一般1-2级肺炎一般没有严重症状，2-3级时有可能出现明显症状，如咳嗽、呼吸困难等。
肺组织改变后，肺跟外界相通，容易合并感染、发热等，严重肺损伤可导致呼吸缺氧，通气和换气功能障碍、呼吸衰竭、口唇发绀、合并细菌感染、各种啰音等。
ILD的诊断及胸部高分辨CT检查
根据患者用药史，若出现任何肺特异性呼吸系统症状，临床应考虑肺损伤可能性。在影像学的基础上，鉴别诊断应考虑患者是否合并感染、肺出血、肺水肿、心衰等。
诊断时，参考基线水平，在肺部出现除了肿瘤之外的其他肺部影像学改变，临床都要考虑ADC导致ILD的可能性。胸部高分辨CT是评估DILD及随诊观察的重要手段，较常规胸片更为敏感（敏感性＞90%）。NSIP样改变、OP样改变、HP样改变、DAD样改变都应给予高度重视。
治疗过程中每个疗程最好都做胸片检查，但胸片有时看不清楚，出现症状需要行高剂量螺旋CT。需要强调的是，不论是肺癌还是乳腺癌患者，基线时都需要进行肺部基线水平的监测，后续才能做好监测，提前发现、早期诊断、早期治疗，保证患者得到更好的预后。
气管镜检查，酌情行病理活检
有抗肿瘤药物治疗史，出现呼吸系统症状，且CT发现肺部新发病灶者，建议尽早行气管镜检查。
需要指出，即使病情轻微，影像学诊断可以一定程度上给到有价值的提示。肺组织病理活检需视情况而定，临床上较严重患者不一定能接受活检。情况允许的患者，出现2-3级ILD时，需要进行肺组织活检，因肺部基础疾病并不一定是药物相关ILD，还可能是原发感染、肺部出血、混合型肺损伤、药物性肺损伤、肿瘤进展等导致的影像学改变，通过组织活检能够更好地鉴别。
分类治疗，必要时需要呼吸科参与MDT
目前来说，临床上还没有特别有效的药物迅速改善ADC引起的肺损伤。单纯性肺损伤、药物引起的肺损伤或ADC导致的肺损伤，临床上以激素治疗为主。其中需要注意的是，高危风险人群，尤其是有基础性肺病的患者，如肺大泡、慢阻肺的患者，选择ADC药物时需要慎重。根据既往会诊经验，有肺部基础疾病的乳腺癌等肿瘤患者，出现严重ILD时的情况会比较危险。对于没有任何肺部结构性改变的患者，即使出现ILD，相对容易治疗和处理，肺的潜在功能较多，一般不会导致严重的后果。
当激素不敏感或限制使用时，临床可尝试免疫抑制剂、抗纤维化治疗、基础疾病的治疗、拮抗剂、支持治疗。其中肺部感染是需要考虑的关键问题，呼吸机支持也非常重要，若呼吸损伤是长期过程，呼吸支持能够一定程度上打断这种恶性循环，为免疫抑制剂、激素治疗、丙种球蛋白的应用，创造更好的条件。需要强调的是：激素治疗固然有效，激素疗效不佳时，有两个方面需要尤其关注，一是考虑呼吸机的支持治疗，二是特别需要考虑是否存在感染，慢性期还应考虑抗纤维化治疗，可能影响患者的疾病、肺损伤。
多学科协作是DILD诊疗的关键，尤其对于非呼吸系统肿瘤专家而言更加重要。临床上患者出现肺损伤时，往往不是单纯性药物相关肺损伤，很有可能合并感染、肿瘤进展等。因此需要呼吸科医生参与MDT，并提供更好的决策。我们团队已在国际上发表了有关肺损伤分类及治疗的文章，相信可以更好地指导临床医生做出应对策略。
DILD的诊疗路径和治疗方案
结语
新型ADC药物导致的毒性，大部分为轻度事件，针对少数的严重事件，临床需要高度重视，做到早期诊断、早期干预。①临床医生处理类似于化疗的恶心、呕吐已经积累了丰富的经验，一般不会导致严重后果。②血液学毒性方面，临床已积累了辅助治疗药物，必要时做到一、二级预防，及血液科会诊。③HER2 ADC需要重视肺损伤，需要进行高风险人群的预估；④治疗过程中出现ILD需进行鉴别诊断，用好激素治疗，同时考虑特殊的免疫抑制剂，后期的抗纤维化治疗、呼吸机的功能支持等。
德曲妥珠单抗开启了肺癌ADC精准治疗的新时代，临床实践中将为HER2突变晚期NSCLC带来新的治疗机会和新的选择，随着更多临床研究的开展，ADC药物的发展将日益成熟，德曲妥珠单抗也有望用于一线及HER2过表达治疗领域。期待ADC药物临床上的广泛应用，相信德曲妥珠单抗将为广大HER2变异晚期NSCLC患者带来福音和希望。
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