卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病隐匿且缺乏有效的筛查手段，时机适宜的满意肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的化疗联合靶向维持治疗，已成为卵巢癌初始治疗的标准模式，但近70%的患者仍会在2年内复发，无治疗间期逐渐缩短，最终不治。新治疗方法的尝试仍未改变其病死率高居妇科肿瘤之首的局面，卵巢恶性肿瘤的诊治对于妇科肿瘤医师仍然是巨大的挑战，妇科肿瘤医师对于卵巢恶性肿瘤的诊疗观念也需要与时俱进。
狄文，张楠.卵巢恶性肿瘤诊疗观念的思考与挑战［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(11)：1057-1060.
铂耐药复发性卵巢癌概念的局限性
铂类化疗是上皮性卵巢癌的基础化疗方案，无铂间期（PFI）是指卵巢癌患者停止铂类化疗后出现疾病进展或复发的时间。铂耐药概念最早可以追溯到20世纪80年代，1991年Markman等［1］首先根据PFI将复发性卵巢癌分为2类，铂耐药复发（PFI＜6个月）和铂敏感复发（PFI≥6个月）。这一概念至今仍广泛应用于临床实践。2011年Friedlander等［2］引入了铂难治性的概念，即以铂类为基础的一线治疗无效或4周内进展的卵巢癌，并将铂敏感复发分为2个亚族，铂敏感复发（PFI≥12个月）和铂部分敏感性复发（PFI＞6个月、＜12个月）。2024年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的《卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌诊治指南（第2版）》更新了铂耐药和铂敏感的定义，铂敏感的定义与前相似：化疗结束后完全缓解和复发≥6个月；而铂耐药比传统定义有所扩展：初治、维持治疗或复发治疗期间病情进展、或治疗期间病情稳定或持续存在（不包括维持治疗期间稳定）或化疗结束后完全缓解和复发＜6个月。
PFI这个概念沿用了数十年，被广泛用于预测卵巢癌患者对后续化疗药物的反应、生存预后及临床研究入组的筛选标准等。但PFI可能更多地反映卵巢癌的肿瘤生物学行为，并非作为判断铂敏感的惟一特定指标。2010年第4次妇癌组织（Gynecologic Cancer Itergroup，GCIG）卵巢癌共识会议上首次对PFI提出质疑，提出铂敏感/铂耐药不应是二元概念，而是一个线性范围，2015年第5次GCIG共识会议上，提出临床试验中应报告患者自末次铂类药物给药以来的具体时间，不应单纯使用铂敏感和铂耐药等术语［3］。2021年第6次GCIG共识会议上，将PFI概念更新为无治疗间期（TFI），即卵巢癌患者最后一个化疗周期完成的第2天到下一次复发治疗的时间，应把 TFI 作为一种连续变量，与其他如组织学亚型和既往其他治疗史相结合［4］。
并非所有PFI＞6个月的卵巢癌患者都对铂类药物有反应［客观缓解率（ORR）为47.2%~66.0%］，TFI＜6个月的患者对铂类药物的反应率仍高于非铂类药物［5］。在贝伐珠单抗和多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂广泛应用于卵巢癌患者一线维持治疗的当下，铂类药物耐药的机制愈加复杂，既往使用过PARP抑制剂的患者后续对含铂化疗的反应可能下降，可能的机制包括同源重组修复（HRR）的再激活、53BP1的丢失和复制叉保护，肿瘤抑制基因RB1、NF1、RAD51B、PTEN等的失活、BRCA1或BRCA2突变的逆转、药物外排泵MDR1、CCNE1扩增的过度表达等［6-7］。2023新版欧洲临床肿瘤协会（ESMO）卵巢癌指南最先表明不再使用“铂敏感复发”这一概念的态度，采用当铂类是选项之一时或者当铂类不是选项之一时分开阐述系统疗法，对复发性卵巢癌的系统治疗基于含铂或不含铂的方案，铂类治疗不作为选择的定义，包括：经证实耐药（铂类治疗期间进展）、预期耐药（铂类治疗后早期症状性进展，对再挑战有反应的可能性低）、铂不耐受。虽然NCCN的卵巢癌指南保留了铂敏感和铂耐药卵巢癌的概念，但明确指出，铂敏感/铂耐药的定义并不精确，在选择治疗方案时应根据临床病情进行判断，并保持一定的灵活性。
目前尚无分子生物标志物可以预测铂类再挑战的疗效，仍然将PFI作为复发性卵巢癌患者用药的指导标志物，尚有待商榷。
复发性卵巢癌二次减瘤手术（SCS）的应用
复发性卵巢癌患者SCS获益与否，即便是在评估SCS疗效的Ⅲ期试验陆续问世的今日依然莫衷一是。在中国（SOC-1研究）［8］、美国（GOG-0213研究）［9］和德国（DESKTOP Ⅲ研究）［10］的这3项手术临床研究开始之前，化疗是复发性卵巢癌治疗的基础，这3项临床研究都是评估手术用于铂敏感复发卵巢癌（PSROC）首次复发的价值。SOC-1研究使用国际模型（iMODEL）评分联合PET-CT评估预测手术完全切除的可能性；GOG-0213研究由研究者主观判断是否能够手术完全切除，无明确的患者选择标准；DESKTOP Ⅲ研究使用预测手术完全切除率的德国妇科肿瘤临床研究协作组（German Gynecological Oncology Group，AGO）标准。SOC-1的iMODEL评分联合PET-CT标准较DESKTOP Ⅲ的AGO标准纳入的人群更为广泛，然而在具体临床实践中，目前尚无法将某一个模型推广至全人群，或简单地通过评分阳性挑选“适宜的”手术患者，仍需要综合多项因素评估。GOG-0213 研究结果认为，PSROC在接受化疗之前不会从SCS获得额外的总生存期（OS）益处。DESKTOP Ⅲ研究结果认为，SCS后再化疗比单独化疗的OS更长。SOC-1研究在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了成熟的OS数据，认为SCS可显著提高PSROC生存期。但是，3项研究的亚组分析具有相似的结论，即SCS达不到肿瘤完全切除（R0）的PSROC的OS最短。手术可能是卵巢癌患者后半段病程中的分水岭事件，SCS所需的手术量与手术技能是不容忽视的因素，PSROC可能受益于在经过证明的卓越手术中心所接受的满意手术治疗，但患者的选择和手术质量的控制是关键。在对肿瘤的分子生物学了解不断深化的当下，抗血管生成药物和PARP抑制剂的使用已逐渐普及，各类靶向治疗的机会越来越多，是否进行SCS将面临更多讨论，如何正确的为患者提供正常的治疗是值得思考的问题。
PARP抑制剂的再挑战
从2015年PARP抑制剂首次被美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床应用并获NCCN指南推荐后，卵巢恶性肿瘤的治疗格局开始发生显著变化。SOLO1、PAOLA-1、PRIMA、PRIME等临床研究的结果奠定了奥拉帕利单药、奥拉帕利联合贝伐珠单抗、尼拉帕利单药在卵巢恶性肿瘤一线维持治疗中的地位，彻底重塑了卵巢恶性肿瘤的治疗模式。随着FLAMES、ATHENA-MONO、FZOCUS-1等多项临床研究的开展，多种PARP抑制剂在卵巢恶性肿瘤一线维持治疗领域百花齐放，Study 19、SOLO-2、OPINION和L-MOCA、NOVA、FOZCUS-2等研究的结果证明PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢恶性肿瘤的维持治疗中依然具有重要作用，并已成为卵巢恶性肿瘤的标准治疗模式。PARP抑制剂一线维持治疗推荐时间一般为2~3年，复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗的推荐时间尚不明确，NOVA和ARIEL3研究中，PARP抑制剂治疗在进展时停止，但在Study 19和SOLO2研究中，如果认为奥拉帕利是有益的，可在进展后继续治疗。从临床角度来看，对于生长缓慢的肿瘤或寡转移性疾病（如单个部位进展），疾病进展后继续PARP抑制剂治疗可能具有特定价值，部分患者仍能从PARP抑制剂继续获益。基于PSROC患者PARP抑制剂维持治疗后的OS数据，FDA已撤销尼拉帕利和卢卡帕利（不包括奥拉帕利）用于非gBRCA1/2-mut携带者，欧洲药品管理局（EMA）尚未更改PARP抑制剂的使用许可，但OS分析是次要且功效较低的终点，且临床试验后期会出现较多混杂因素。
随着PARP抑制剂在晚期上皮性卵巢癌一线维持治疗的广泛应用，面临的问题就是既往接受PARP抑制剂治疗的患者再次使用PARP抑制剂是否仍然有效。OReO/ENGOT Ov-38是第一项针对这个问题进行研究的临床试验，对于既往接受过1次PARP抑制剂维持治疗的PSROC患者，最近1次含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），再次使用奥拉帕利维持治疗，无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利再挑战相比于安慰剂具有显著的无进展生存（PFS）获益。2024年版的NCCN卵巢癌指南也推荐“BRCA1/2突变患者，前线PARP抑制剂维持治疗期间未发生疾病进展，可再次使用PARP抑制剂维持治疗”。真实世界研究同样证实了PARP抑制剂再挑战的临床获益，但PARP抑制剂2维持治疗的时长是明显短于PARP抑制剂1的，在前一次的PARP抑制剂维持治疗中未发生疾病进展的患者对于PARP抑制剂再挑战的获益程度更大。再次选择PARP抑制剂治疗时，需要考虑患者的组织病理类型、BRCA1/2-mut状态、既往治疗［PARP抑制剂和（或）贝伐珠单抗］的持续时间和不良反应、对铂类药物的预期反应、是否存在症状（特别是腹水）和患者偏好等因素，进行综合评估。
多项临床试验的回顾性数据分析提示PARP抑制剂可能会对患者病灶以及SCS和后续的化疗产生影响，关于PARP抑制剂可能导致后续铂类耐药的问题也逐渐引起关注，具体的机制仍不清楚，如何筛选精准的生物标志物进而选择合适的PARP抑制剂治疗方案或进行合理的药物联合治疗以克服获得性耐药，还需要更多的基础和临床研究给出明确的答案。
复发性卵巢癌的去化疗之路
卵巢癌复发可分为生化复发、影像学复发和临床复发。患者仅出现血清糖类抗原125（CA125）水平升高但无影像学复发证据者称为生化复发；影像学检查发现患者有肿瘤复发征象，但CA125水平在正常范围内称为影像学复发；患者出现临床症状，同时发现CA125平升高和影像学复发征象称为临床复发。生化复发通常早于影像复发2~3个月，生化复发时积极治疗并不能改善卵巢癌患者的预后，反而会因化疗而显著降低患者的生存质量。晚期卵巢癌患者通常面临“生命不息、化疗不止”的困境，一面期冀着长期生存的渴望，一面承担着化疗带来的痛苦，既往接受过的全身治疗线数中位数为4线（范围1～13），最终都会进展到铂类药物耐药阶段，对于不适合再次使用铂类药物的患者，治疗手段仍比较匮乏。
“去化疗” 处理作为暂时性替代化疗的手段，其出发点是让患者免受化疗所带来的躯体和心理痛苦，保证患者在治疗肿瘤的同时保持较高的生活质量，也为解决卵巢癌耐药问题提供了新思路和新方向。PARP抑制剂、抗血管生成药物、抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂的涌现，不断为去化疗处理增添新的抗癌“武器”。CONCERTO 临床研究提示西地尼布联合奥拉帕利治疗铂耐药卵巢癌患者ORR为15.3%［11］，ANNIE 研究结果提示安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药卵巢癌患ORR提升至50%［12］，国外一项ⅠB期研究提示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌的ORR为14%［13］，国内的ACTION研究提示安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗铂耐药复发卵巢癌的ORR达到了47.1%。在铂耐药卵巢癌中开展研究的ADC靶点包括叶酸受体α（FRα）、人表皮生长因子受体2（HER2）、滋养细胞表面抗原2（TROP-2）和人钙黏蛋白-6（CDH6）。单臂Ⅲ期SORAYA研究［14］结果提示，靶向FRα的ADC 索米妥昔单抗（MIRV）治疗铂耐药复发性卵巢癌ORR为32.4%；Ⅲ期随机对照MIRASOL研究提示MIRV相较化疗显著改善FRα高表达PROC患者长期生存，降低35%的疾病进展风险和33%的全因死亡风险，ORR达42.3%［15］。Ⅱ期多中心DESTINY-PanTumor02研究提示，靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗复发卵巢癌，HER2免疫组化（IHC）2+患者ORR达到45.0%， HER2 IHC 3+患者ORR高达63.6%［16］。首个靶向CDH6的ADC R-DXd在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者（无论CDH6表达情况）中显示出较好的预期结果，ORR达48.6%。靶向TROP-2的ADC SHR-1921也尝试在卵巢癌患者中应用。目前在临床上去化疗处理主要尝试用于多线化疗失败或无法耐受化疗的卵巢癌患者，尚无法撼动以铂类药物为基础的联合化疗在卵巢癌治疗中的经典地位，距离去化疗处理在临床上广泛使用，尚有一段很长的研究道路，需要更多临床试验结果报道患者的长期生存数据和结局。
卵巢癌患者根据基因等情况可分为BRCA阳性、BRCA阴性、HRD阳性、HRP等不同状态，也可能还存在其他特点，例如叶酸受体表达状态、HER2表达状态、免疫细胞浸润状态等。按照肿瘤发生耐药的机制而非其耐药的种类对卵巢癌患者进行细分，为患者提供更个体化的诊断、预测和治疗策略，不断探索多种新型靶向药物更加合理的应用方式，得出高质量的数据并指导临床实践，有效解决化疗耐药，也是个体化治疗的体现，真正改善患者的生活质量及生存期。
结语
目前卵巢癌的治疗手段越来越多，手术、化疗等传统治疗手段在卵巢癌的综合治疗中仍占据主要地位，靶向治疗、免疫治疗、ADC等新的综合治疗方式的作用在不断提升。在卵巢癌诊治中，我们始终不可忽视两大追求：一是对初治卵巢癌患者以R0切除和满意切除为目标的初始肿瘤细胞减灭术；二是正确规范的化疗。对于复发卵巢癌的治疗，生存质量是重要的考虑因素，治疗方案需要个性化，根据患者的既往治疗方案、对既往治疗的反应、完全缓解后的时间间隔以及基因状态来制定。随着基因检测技术的进步、创新药物的不断研发，卵巢癌患者全生命周期管理的理念也逐渐深入人心，满意的肿瘤减灭手术、规范的化疗、精准的维持治疗、规律的随访是卵巢癌患者全程管理的阶段式优化模式［17-19］。尽管晚期卵巢癌患者大多会经历多次复发，但部分患者经过多线治疗后仍有机会获得长期生存，无论涌现出多少新的治疗手段，临床医生应始终注重规范化诊治，合理有效地综合应用各类治疗策略，为患者带来最大的生存获益，推动卵巢癌逐渐向慢病管理模式转变和迈进［20-21］。
略
苏公网安备32059002004080号
