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在刚刚落幕的第66届美国血液学会（ASH）年会上，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在套细胞淋巴瘤（MCL）治疗中的突破性进展是一大热点。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一个独特亚型，具有高度异质性表现和侵袭性临床过程。传统化学免疫治疗（CIT）和干细胞移植虽然可以改善预后，但大多数患者最终会复发，并受到治疗引发不良事件的影响 [1]。BTKi如伊布替尼（ibrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）、阿可替尼（acalabrutinib）和匹妥布替尼（Pirtobrutinib）等在多种B细胞恶性肿瘤治疗中显示出良好的疗效和比传统化学免疫治疗更好的安全性，使以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和MCL为代表的B细胞恶性肿瘤的治疗发生了革命性的改变 [1]。正在进行的III期临床试验可能会进一步影响前线MCL的治疗，特别是在BTKi快速发展的背景下，如何排兵布阵？相关治疗策略的优化对于改善MCL患者的预后至关重要。本文将梳理本届ASH年会公布的MCL相关研究进展，并探讨BTKi在MCL一线治疗中的地位。
ENRICH试验 [2] ：BTKi联合利妥昔单抗或将成为老年MCL一线治疗新标准
对于未经治疗的老年MCL患者，目前的标准疗法是利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR），随后进行利妥昔单抗维持治疗（MR）。与BR相比，在化疗中加入BTKi如伊布替尼、阿可替尼可提高无进展生存期（PFS），但一线使用伊布替尼（+/-利妥昔单抗）与化学免疫治疗之间尚未进行过前瞻性比较。本届ASH大会上，来自英国普利茅斯大学医院NHS信托基金会的David John Lewis博士 汇报了ENRICH试验的结果，这是首个在老年MCL患者中比较伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与标准化疗（R-chemo ）的随机对照III期试验，这项试验不仅在ASH年会上引起了广泛关注，更可能改变MCL的一线治疗格局。
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黄海雯 教授
苏州大学附属第一医院
试验纳入了397例60岁及以上未经治疗的MCL患者。在随机化之前，患者首先接受研究者选择的免疫化疗，包括BR方案或R-CHOP方案。随后，患者被随机分配接受利妥昔单抗联合化疗（ R-chemo组：n=198）或伊布替尼联合利妥昔单抗（ IR组：n=199）。
在中位随访47.9个月时，在PFS方面，IR组的中位PFS为65.3个月，而R-chemo组为42.4个月[风险比（HR）=0.69；95%可信区间（CI），0.52-0.90；P=0.003]，表明 IR方案在改善PFS方面显著优于R-chemo方案。
另外，研究者发现MCL患者的化疗选择与治疗效果之间存在显著的交互作用（P=0.004）。 对于 随机化前选择R-CHOP的患者，IR组对比R-chemo（ 即R-CHOP）组的HR=0.37（95% CI，0.22-0.62），中位PFS为未达到（NR）vs. 26.6个月。对于 随机化前选择BR的患者，IR组对比R-chemo（即BR）组的HR=0.91（95% CI，0.66-1.25），中位PFS为65.3个月 vs. 50.5个月。在总生存（OS）方面，IR组的5年OS率为57.7%，而R-Chemo组为54.5%，HR=0.87（95% CI，0.64-1.18）。对于 随机化前选择R-CHOP的患者，IR组对比R-chemo（ 即R-CHOP）组的5年OS率分别为59.4% vs. 46.3%，HR=0.64（95%CI，0.36-1.13），5年PFS率分别为52.4% vs. 19.2%，HR=0.37（95% CI，0.22-0.62）。对于 随机化前选择BR的患者，IR组对比R-chemo（即BR）组的5年OS率分别为57.2% vs. 58.1%，HR=1.00（95% CI，0.70-1.44），5年PFS率分别为50.8% vs. 47.4%，HR=0.91（95% CI，0.66-1.25）。
研究者还开展了基于MCL疾病亚型的分层分析。在MCL母细胞样亚型人群中，IR组和R-chemo组的中位PFS分别为6.9个月和21.1个月，HR=2.33（95% CI，0.83-6.52）；合并TP53突变人群的中位PFS分别为18.5个月和8.9个月，HR=0.77（95% CI，0.40-1.52）。
安全性方面，IR组的3~4级不良事件（AE）发生率为63.1%，BR组为67.8%，R-CHOP组为69.2%。三组3~4级心脏AE发生率分别为22.2%、4.9%和13.5%，3~4级出血发生率分别为5.1%、2.1%和5.8%，3~4级COVID-19发生率分别为5.1%、7.0%和0%。
基于这些结果，David John Lewis博士认为，IR方案是首个被证实疗效优于R-chemo的非化疗方法，应被视为老年MCL患者的标准一线治疗方案。尽管IR方案在美国尚未获批该适应证，但这些数据为IR方案的临床应用提供了强有力的支持。
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ECOG-ACRIN EA4181试验 [3] ：阿可替尼的使用需要更加精细化
对于年轻且身体状况良好的MCL患者，尽管包含大剂量阿糖胞苷的高强度化学免疫疗法已被证实可延长疾病缓解期，然而到目前为止最佳的诱导治疗方案仍未确定。既往研究表明，采用3个周期的苯达莫司汀联合利妥昔单抗诱导治疗，随后再进行3个周期的阿糖胞苷和利妥昔单抗（BR/CR）治疗，与高水平的完全代谢缓解率（CMR）和uMRD率相关 [4,5] 。而BTKi联合化学免疫疗法对MCL疗效显著。本届ASH大会上，来自约翰霍普金斯医院西德尼-金梅尔综合癌症中心的Nina D. Wagner-Johnston博士汇报的EA4181试验探讨了在年轻MCL患者的一线强化免疫化疗中，引入BTKi阿可替尼的作用。这项研究的结果对于理解阿可替尼在MCL治疗中的地位具有意义。
试验纳入了359例70岁以下未经治疗的MCL患者，随机分配至三个治疗组：BR/CR组（n=128，对照组）、BR/CR-A组（n=129）和BR-A组（n=102）。BR/CR组接受3个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗诱导治疗，然后再接受3个周期的阿糖胞苷和利妥昔单抗治疗。BR/CR-A组和BR-A组在BR或BR/CR基础上加用固定疗程的阿可替尼（A）。由于分子缓解是MCL患者诱导治疗后疗效的独立预测指标，因此本研究将微小残留病阴性（uMRD）状态作为主要终点，可能优于PFS这一终点。
研究结果显示，在标准化疗中加入阿可替尼并未带来额外的疗效，反而增加了毒性。具体表现为三个治疗组的PET/CT CR或外周血uMRD率分别为82%（BR/CR）、82%（BR/CR-A；P=0.55 vs. BR/CR）和78%（BR-A；P=0.76 vs. BR/CR），未见显著差异。在ORR方面，三组之间也未见显著差异（94%、99%和94%）。研究的敏感性分析同样证实这一点，三组PET/CT CR或外周血uMRD率分别为：74%（BR/CR）、76%（BR/CR-A；P=0.44 vs. BR/CR）和74%（BR-A；P=0.52 vs. BR/CR）。在生存获益方面，三组表现相似。中位随访27.9个月，三组的12个月PFS率分别为90%（BR/CR）、91%（BR/CR-A）和92%（BR-A）。进一步分析发现，达MRD阴性患者的PFS相对更长，但三组之间无显著差异。
在BR/CR、BR/CR-A和BR-A三个治疗组中，与治疗相关的≥3级AE比例分别为78%、88%和73%，其中中性粒细胞减少症分别为52%、58%和27%；贫血分别为23%、32%和3%；血小板减少症分别为55%、66%和6%；发热性中性粒细胞减少症分别为11%、12%和4%；感染分别为8%、9%和7%。三个治疗组因AE而中断治疗的比例分别为5%、7%和8%。在可分析的患者中，三个治疗组的治疗相关死亡例数分别为5例、3例和6例。
综上所述，尽管BR/CR可作为70岁以下患者的标准诱导治疗，但在其中加入阿可替尼不但未改善疗效还增加了毒性，这表明在标准诱导治疗中应避免使用阿可替尼。研究中，数据与安全监测委员会（DSMC）认为BR-A不具优势，并提前结束了该研究。尽管如此，BR-A仍是毒性最小、疗效最相似的治疗组，是避免使用大剂量阿糖胞苷的一个有前景的治疗选择。EA4181试验的结果表明，尽管BTKi在MCL治疗中显示出巨大的潜力，但在特定化疗方案中加入阿可替尼可能并不会带来预期的疗效增加，反而可能增加患者的毒性负担。因此，在未来的MCL治疗中，阿可替尼的使用需要更加精细化和个体化。
TRIANGLE试验 [6]：伊布替尼方案或成为年轻MCL首选，ASCT一线地位将受动摇
在本次ASH大会上，德国慕尼黑大学医院的Martin Dreyling博士报告的TRIANGLE试验聚焦于含BTKi伊布替尼的方案中自体干细胞移植（ASCT）的作用。在TRIANGLE试验中，对于较年轻的MCL患者，在诱导免疫化疗期间加用伊布替尼，并在进行或不进行ASCT的2年维持治疗期间继续使用伊布替尼，结果显示出良好的疗效。然而，含伊布替尼治疗组与不含伊布替尼治疗组之间的疗效比较仍在进行中。随着随访时间的延长和OS的对比，研究结果对ASCT在MCL治疗中的传统地位提出了挑战，含伊布替尼的方案可能成为年轻MCL患者的“首选”一线治疗方案，大多数患者可能不再需要进行ASCT。
试验共纳入了870例基线时年龄小于66岁的先前未经治疗的MCL患者。患者被随机分配至三个治疗组：ASCT组（A组，n=288）：患者接受R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂）或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）诱导治疗，随后进行ASCT和观察；ASCT-伊布替尼组（A+I组，n=292）：患者接受R-CHOP联合伊布替尼或R-DHAP诱导治疗，随后进行ASCT和为期2年的伊布替尼维持治疗；伊布替尼组（ I组，n=290）：患者接受R-CHOP联合伊布替尼或R-DHAP诱导治疗，随后进行为期2年的伊布替尼维持治疗。
在中位随访55个月时，A+I组和I组的4年无失败生存率（FFS）均优于A组。A+I组的4年FFS率为82%，A组为70%（P=0.0026）。I组的4年FFS率为81%，A组为70%（P=0.0208）。另外，I组和A+I组之间FFS没有显著差异，表明总体上ASCT未带来额外益处。A+I组的4年FFS率为82%，I组为81%（P=0.21）。不过，Dreyling博士也指出，在母细胞样亚型、p53高表达或Ki-67大于30%的高危MCL患者中，A+I组的FFS有优于I组的趋势。I组和A+I组的4年OS率均显著高于A组。I组的4年OS率为90%，A组为81%（P=0.0019）。A+I组为88%，A组为81%（P=0.0036）。A+I组与I组的OS比较分析正在进行中。
安全性方面，与A组或I组相比，A+I组发生≥3级血液和淋巴系统相关AE发生率更高，分别为54%、23%和28%。另外，A+I组≥3级感染和侵袭的发生率也更高，分别为34%、15%和26%。不过，与其他两组相比，A+I组较少发生5级AE。A组有11例致命AE，I组有11例，A+I组有7例。
这些结果表明，含伊布替尼的治疗方案在FFS和OS方面优于仅含ASCT的治疗方案。在伊布替尼和高剂量阿糖胞苷的诱导免疫化疗以及伊布替尼维持治疗的背景下，增加ASCT并未显示出FFS的优势，却在维持和随访期间增加了毒性。因此，伊布替尼联合R-CHOP/R-DHAP诱导治疗后进行2年的伊布替尼维持治疗或可成为年轻MCL患者的新治疗标准。
总结
BTKi已成为改变MCL治疗格局的关键药物，2024 ASH大会上的研究结果为MCL的一线治疗提供了新的视角。对于老年MCL患者，伊布替尼联合利妥昔单抗的IR方案提供了一个有效的非化疗一线治疗选择；对于年轻患者，含伊布替尼的方案或可成为新标准治疗，而ASCT的角色可能需要重新评估。尽管BTKi在MCL治疗中展现出巨大的潜力，但临床医生在为患者制定治疗策略时仍应慎重。相关研究还发现阿可替尼在年轻MCL一线治疗中的使用应更加精细化和个体化 。总体而言，随着BTKi的不断发展和新临床试验结果的不断涌现，MCL的一线治疗策略将继续演进，为患者带来更好的疗效和生活质量。
展望未来，改进MCL一线治疗可能需要关注的主要领域包括：优化含免疫化疗的治疗策略、重新明确ASCT的治疗地位、改善维持治疗方案、探索含靶向药物的无化疗方案以及继续开发MRD指导的治疗等 [7] 。期待更多的研究结果能进一步推动MCL治疗策略的优化，改善患者的生存状况和生活质量。
参考文献：
*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权
责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
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