奥拉帕利是全球及国内首个获批上市的PARP抑制剂，同时也是首个获批用于晚期乳腺癌挽救治疗及早期乳腺癌辅助治疗的PARP抑制剂。在临床实践中，基于III期OlympiA研究以及III期OlympiAD研究，奥拉帕利在早期及晚期gBRCA突变乳腺癌中的疗效得到了充分验证，奥拉帕利不仅助力gBRCA1/2突变乳腺癌患者达更长生存，也显示出良好的安全性特征。然而，如何科学管理奥拉帕利治疗过程中可能出现的不良反应，是实现其最佳疗效的关键。本期特邀中山大学附属第一医院林颖教授，围绕奥拉帕利在gBRCA突变乳腺癌患者中的安全性管理进行深入探讨，以飨读者。
奥拉帕利助力gBRCA1/2突变乳腺癌
患者达更长生存，且安全性良好
OlympiA研究：奥拉帕利显著降低携带gBRCA突变、HER2阴性的早期高危乳腺癌患者的复发和死亡风险
OlympiA Ⅲ期临床试验[1]共纳入1836例gBRCA1/2突变伴高危因素的HER2阴性早期乳腺癌患者，按照1∶1随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组，用药时长1年。结果显示，奥拉帕利和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存（IDFS）率分别为85.9%和77.1%，降低疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险42%（HR=0.58，99.5%CI：0.41~0.82，P<0.01）；3年无远处疾病生存期（DDFS）率分别为87.5%和80.4%，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，99.5%CI：0.39~0.83，P<0.01）。两组4年OS率分别为89.8% vs 86.4%（HR=0.68,P=0.01)，奥拉帕利降低了患者32%的死亡风险[2]。
基于OlympiA研究的结果，美国FDA于2022年3月11日批准奥拉帕利用于既往接受过新辅助或辅助化疗的携带gBRCA突变、HER2阴性的高危早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，为早期乳腺癌的精准靶向治疗提供了新的选择。2024年1月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，奥拉帕利单药或与内分泌治疗联合用于既往接受过新辅助或辅助化疗的胚系BRCA1/2突变的HER2阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗的适应症上市申请已获得受理。
图3：OlympiA研究OS分析
在2024年12月11日的SABCS大会上，OlympiA研究更新了6年生存随访数据（摘要号：GS1-09）[3]，最新随访结果显示：ITT人群中，奥拉帕利组的6年iDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%（HR 0.65 95%CI：0.53-0.78），在所有预设亚组中观察到一致的iDFS获益。DDFS方面，ITT人群中，奥拉帕利组的6年DDFS率为83.5%，安慰剂组为75.7%，绝对获益为7.8%（HR 0.65,95%CI 0.53-0.81），亚组分析同样显示了在包括HR阳性亚组在内的所有预设亚组的一致获益。总生存方面，ITT人群中，奥拉帕利组的6年OS率为87.5%，安慰剂组则为83.2%，绝对获益为4.4%（HR 0.72,95%CI 0.56-0.93）。
安全性方面，奥拉帕利组的不良事件主要包括恶心、乏力、头晕和贫血等，且大多数为1-2级不良反应，整体可控且可管理。在奥拉帕利组中，因不良事件导致的剂量减少率为25.0%，而安慰剂组为5.2%。此外，奥拉帕利组因不良事件导致的停药率为9.9%，而安慰剂组为4.2%。
OlympiA研究随访6年的安全性表现如下表所示，整体安全性表现与此前一致。
●在奥拉帕利组中观察到的特别关注的不良事件、新发原发性恶性肿瘤较少
●在长期随访中未观察到新的安全性信号，也没有证据表明会增加骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险
OlympiAD研究：奥拉帕利显著降低携带gBRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险
OlympiAD Ⅲ期临床试验[4]共纳入302例BRCA1/2突变、HER2阴性且既往接受过≤2线化疗的转移性乳腺癌患者，按照2∶1的比例随机分配至奥拉帕利组或医师选择的标准化疗方案（TPC）组。研究结果发现，奥拉帕利组的中位PFS显著优于TPC组(7.0 个月 vs. 4.2 个月, HR=0.58, P<0.001)，疾病进展和死亡风险较标准化疗组降低42%。在具有可测量病灶的患者中，奥拉帕利组和TPC组的ORR分别为59.9%和28.8%，值得注意的是，部分初治的晚期患者，一线使用奥拉帕利的OS有明显获益(22.6 个月 vs.14.7 个月, HR=0.51, P=0.02)[5]。
基于OlympiAD研究，2018年1月美国FDA批准奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌，奠定了其在gBRCA突变转移性乳腺癌患者中的治疗地位。
安全性方面，奥拉帕利组常见的不良反应为恶心、贫血、中性粒细胞减少、呕吐和疲劳等。奥拉帕利组最常见的3/4级不良反应为血液学毒性，通常为低级别的，且非血液学毒性的发生频率及严重程度会随时间推移而逐渐减低。在奥拉帕利组中，由于不良事件导致的剂量减少率为25.4%，而安慰剂组为30.8%。此外，奥拉帕利组因不良事件导致的停药率为4.9%，而安慰剂组为7.7%。
奥拉帕利的安全性管理
奥拉帕利等PARP抑制剂的不良反应具有明显的剂量相关性，大部分不良反应可通过暂停治疗、减量或对症治疗得到控制。对于1级和2级不良反应，可继续使用PARP抑制剂，并在必要时进行对症治疗。如果2级不良反应在处理后仍未得到控制，应考虑暂时中断治疗或减低剂量。若出现≥3级不良反应，应暂缓治疗，暂停时间不超过28天，或直到不良反应缓解后再减低剂量恢复治疗。如果≥3级不良反应持续超过28天，且PARP抑制剂已经是最低剂量，则应停止使用PARP抑制剂。对于≥3级不良反应如果是恶心、呕吐或腹泻，可以继续治疗，并使用药物控制症状[6,7]。
图11：奥拉帕利等PARP抑制剂治疗相关不良反应处理总体原则奥拉帕利的血液学不良反应
奥拉帕利等PARP抑制剂血液学不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等。此类不良反应在治疗前3个月更常见，随着时间的推移会逐渐恢复，有时需要中断或减少PARP抑制剂剂量。奥拉帕利等PARP抑制剂治疗的第1个月应每周监测全血细胞计数，治疗第1年每月监测，之后定期监测。如发生因3或4级血液学不良反应导致的暂停治疗，在恢复用药后，考虑每周监测全血细胞计数，直到恢复至正常水平。
1. 贫血
贫血是奥拉帕利等PARP抑制剂使用过程中最常见的血液学不良反应。奥拉帕利所有级别贫血的发生率为23.5%，≥3级贫血发生率为8.7%。
贫血通常出现在 PARP 抑制剂治疗的前3个月，可在治疗初期发生，也可缓慢进行性发生。大多为轻中度（1~2级），根据患者潜在耐受性不同，可现不同程度贫血，仅少数患者因贫血中断或减量治疗。其中，对于轻中度(1-2级)贫血，建议监测及继续使用PARP抑制剂治疗，并配合铁剂和叶酸补充剂，有助于贫血恢复。对于重度（3-4级）贫血或伴合并症的患者，建议暂停PARP抑制剂治疗，暂停治疗最多28d，并考虑支持性疗法，如输血治疗，贫血恢复后再继续PARP抑制剂治疗。
2. 血小板减少
奥拉帕利等PARP抑制剂通过抑制PARP1，减少血小板形成。奥拉帕利血小板减少的总体发生率为16%~18%，3~4级血小板减少的发生率小于1%。
血小板减少通常出现在治疗的第1个月，在第2或3个月后逐渐呈恢复趋势，大多数为轻中度，即1~2级。对于1-2级血小板减少，建议监测及继续使用PARP抑制剂治疗，有出血风险考虑输注血小板。对于3-4级血小板减少，建议暂停PARP抑制剂治疗，暂停治疗最多28d，并考虑使用促血小板生成因子，恢复后再继续PARP抑制剂治疗。
图13：奥拉帕利等PARP抑制剂发生血小板减少的处理 3. 中性粒细胞减少
奥拉帕利等PARP抑制剂导致中性粒细胞减少的可能发生机制与捕获PARP1抑制髓样祖细胞生长有关，还与粒细胞DNA损伤修复能力下降相关。奥拉帕利所有级别中性粒细胞减少的发生率为16.0%，≥3级中性粒细胞减少的发生率为4.8%。
中性粒细胞减少通常出现在治疗的前3个月，大多数为轻中度，即1~2级，治疗期间应监测全血细胞计数。对于1-2级中性粒细胞减少，建议监测及继续使用PARP抑制剂治疗。对于3-4级中性粒细胞减少，建议暂停PARP抑制剂治疗，暂停治疗最多28d，并考虑使用短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗，恢复后（中性粒细胞计数恢复至≥1.5×109/L）再继续PARP抑制剂治疗。4 级发热性中性粒细胞减少症，应开始使用抗生素预防感染。
图14：奥拉帕利等PARP抑制剂发生中性粒细胞减少的处理奥拉帕利的非血液学不良反应
奥拉帕利等PARP抑制剂的非血液学不良反应包括胃肠道毒性、神经系统毒性、心血管毒性等。此类不良反应一般发生在开始治疗的前4~8周，较为短暂，绝大部分患者可以通过症状管理而无需暂停给药或减量。常规治疗无效建议转至相关科室治疗或MDT。
图15：奥拉帕利等PARP抑制剂的非血液学不良反应的处理
1. 胃肠道毒性
① 恶心、呕吐
恶心和呕吐是奥拉帕利等PARP抑制剂最常见的消化系统不良反应。奥拉帕利所有级别恶心发生率为56.9%，≥3级恶心发生率为0.8%；奥拉帕利所有级别呕吐发生率为22.6%，≥3级呕吐的发生率为0.7%。
恶心和呕吐大多为1-2级，≥3级恶心和呕吐的发生率几乎可忽略不计。恶心和呕吐的首次发作通常在治疗的第一个月内，通常无需治疗，随后症状逐渐消失。
服用PARP抑制剂前30～60min清淡饮食有助于防止呕吐，避免进食刺激性食物，服药后多量饮水也可减轻恶心、呕吐反应。另外，睡前服用PARP抑制剂也有助于减少恶心、呕吐的发生，也可以预防性使用5-羟色胺拮抗剂，并持续每日使用，同时需注意可能引起的便秘发生。如果出现突发性恶心、呕吐症状，可以依次添加不同类别的止吐药，包括胃复安、劳拉西泮、吩噻嗪、地塞米松、氟哌啶醇、奥氮平、大麻素等。此外，应考虑在后续治疗中增加预防性止吐治疗。如果在最初治疗的几个周期内恶心消退或没有发生，可以减少和停止止吐药治疗。如果出现3级或4级恶心，在恢复至1级或更好之后，再开始PARP治疗，剂量可同前，也可以减量或调整预防恶心、呕吐的措施。
② 腹泻
腹泻也是奥拉帕利等PARP抑制剂的常见不良反应，腹泻严重程度会随着时间推移逐渐减轻。奥拉帕利所有级别腹泻的发生率为17.6%，≥3级腹泻发生率为0.3%。
轻度至中度腹泻可以通过补充水分、调整饮食和（或）止泻药物（如洛哌丁胺）干预。严重腹泻应服用止泻药物（含或不含益生菌）、静脉输液以及补充电解质。发生感染的患者需要抗生素治疗。经上述干预措施仍未得到控制的腹泻，可以考虑增加或改用另一种口服止泻药，如果腹泻时间过长，可能需要中断或减少PARP抑制剂剂量。
2. 疲劳
疲劳是奥拉帕利等PARP抑制剂常见的类效应之一，随着使用时间延长，疲劳症状相应改善。奥拉帕利所有级别疲劳的发生率为40.1%，≥3级疲劳发生率为1.8%。
首先，需要尽可能消除疲劳的相关诱因，如改善贫血、血小板减少等。可以通过活动缓解疲劳、乏力等症状，如散步、打太极等。按摩疗法和心理咨询也有助于缓解疲劳，如正念治疗。此外，建立利于睡眠的环境，优化睡眠以及改善营养状况的治疗也有利于消除疲劳。如果仍然无法耐受，减量治疗或中断PARP抑制剂治疗，症状改善后再恢复治疗。有研究证明，哌醋甲酯5~20mg/d或人参2000mg/d可改善癌症相关疲劳，如有需要可以尝试使用。
总结
基于OlympiA研究以及OlympiAD研究，奥拉帕利在早期及晚期gBRCA突变乳腺癌中的疗效得到了充分验证。美国FDA已批准奥拉帕利用于既往接受过新辅助或辅助化疗的携带gBRCA突变、HER2阴性的高危早期乳腺癌成人患者的辅助治疗以及gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌。此外，奥拉帕利单药或与内分泌治疗联合用于既往接受过新辅助或辅助化疗的胚系BRCA1/2突变的HER2阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗的适应症上市申请已于2024年1月9日获得NMPA受理。
随着奥拉帕利的广泛应用，药物相关的不良反应也备受关注。奥拉帕利的不良反应包括血液毒性、消化道毒性等，管理奥拉帕利导致的不良反应有助于提高患者药物治疗依从性，进而改善患者的临床结局。
专家介绍
医学博士，博士生导师，博士后导师
中山大学附属第一医院乳腺外科行政主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员
2001-2003年曾于美国Emory大学进修。承担多项国家、省市级科研项目，在« Int J Cancer »、« Clin Chem Lab Med»、«中华普通外科杂志»等专业期刊发表论文100余篇，参加多部专著编写
[1] Tutt ANJ, et al. N Engl J Med, 2021, 384(25): 2394-2405.
[2] Geyer CE Jr, et al. Ann Oncol 2022;33:1250–1268.
[3] Judy Garber, et al. SABCS 2024. GS1-09.
[4] Robson M, et al. N Engl J Med, 2017, 377(6):523-533.
[5] Robson ME, et al. Ann Oncol, 2019, 30(4):558-566.
[6] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 等. 中国实用妇科与产科杂志,2021,37(11):1119-1130.
[7] 李玲,等. 现代妇产科进展,2020,29(10):783-787.
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