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【2024 ASH TOP TALK】梁洋 vs. Nikhil C. Munshi教授：解析MM的未来，共探免疫治疗与个体化治疗前沿进展

2024年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。为深入了解相关重磅研究的结果及其临床意义。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属肿瘤医院梁洋教授以及美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所Nikhil Munshi教授围绕多发性骨髓瘤（MM）的治疗现状、研究进展以及未来发展方向进行深入的探讨。

梁洋

科主任、研究员、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

广东省医师协会血液科医师分会副主委

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志审稿人。

Nikhil C.Munshi教授

哈佛医学院医学教授

Munshi博士于于2001年加入丹娜法伯癌症研究所。
现任杰罗姆·利珀·多发性骨髓瘤中心基础和相关科学主任。
Nikhil C. Munshi博士是国内外知名的多发性骨髓瘤研究专家，担任多项医学教育和研究职务。
Munshi博士的研究重点是理解多发性骨髓瘤的基因组不稳定性，推动诊断和治疗的改进。他首次描述了多发性骨髓瘤的突变谱和克隆结构，揭示了克隆演变的模式。
Munshi博士在Dana Farber癌症研究所和哈佛医学院推动了以实验室观察为基础的临床试验项目。
Munshi博士拥有超过400篇经过同行评审的出版物，并参与多项多发性骨髓瘤管理的指南制定。
Munshi博士曾获多项重要奖项，包括“Waldenström’s Award”，以表彰其在多发性骨髓瘤研究中的杰出贡献。

MM的现状与免疫治疗进展

梁洋教授：目前，MM的治疗已经取得了显著进展，尤其是在免疫治疗和靶向治疗方面。然而，尽管我们有了新的治疗选择，仍然面临许多临床挑战。近年来，MM的治疗发生了显著变化。您能简要描述一下当前MM治疗的现状，特别是在免疫治疗领域的最新进展吗？

Nikhil C. Munshi教授：MM的治疗在过去20年里取得了显著进步，目前已有19种新药问世，其中包括三种双特异性抗体和两种CAR-T细胞疗法。研究显示，患者的无进展生存期（PFS）现在可达到16年，而这一数字在不久前仅为2到3年。即使是高风险患者的预后也有了显著改善，这一变化反映了我们在治疗策略上的重大进展。这一进展得益于免疫治疗的革命性进展。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗使得MM能够实现更为深度治疗缓解。在今年ASH大会上发布的一项研究中，MM患者使用Isatuximab治疗后客观缓解率高达98%，完全缓解率接近80%，近一半的患者实现微小残留病灶（MRD）阴性，且反应持久。因此，这些治疗开始被更早地纳入治疗方案，并与传统疗法联合使用，从而提高反应率，改善毒性，提升患者生活质量。这是我们接近治愈患者的兴奋之处。

梁洋教授：感谢您分享这些令人振奋的成果。MM主要影响老年人，伴随显著的发病率和死亡率。衰弱（F）被越来越多地认为是长期和短期结果的预测因子，衰弱患者面临更大的毒性、治疗中断和较差的生存率。因此，识别并为老年/衰弱患者量身定制治疗方案仍然是一个未满足的需求。在ASH大会上，关于IMWG衰弱评分（IMWG-FS）作为预测生物标志物的研究引起了关注。您如何看待这一评分在新诊断MM患者中的应用？它对治疗决策有何影响？

Nikhil C. Munshi教授：实际上，MM患者中约一半的患者年龄超过70岁，许多人因合并症而变得衰弱。识别这些患者至关重要，因为他们需要特殊管理。我们必须关注剂量、频率和副作用，以提升生活质量和治疗结果。IMWG-FS评分可以帮助识别衰弱患者，从而为他们量身定制治疗方案。研究表明，应用该评分调整治疗时，某些患者减少或调整剂量不会影响预后。

此外，我们的一项研究显示，尽管中度至重度衰弱患者的三药联合方案效果优于两药方案且耐受性良好，但并不意味着所有患者都需要减少治疗。重要的是，患者可能具备耐受治疗的能力，而治疗有效时，衰弱性可能会降低。此外，衰弱性是可变的。当新诊断患者出现时，疾病和并发症可能导致他们变得衰弱，但随着病情控制，患者或可日渐强健，从而更好地耐受治疗。

目前有多种衰弱性评分，IMWG-FS评分是最具权威性的之一。我们将在今年晚些时候对这一问题进行重新审视。我的团队在波士顿开发了一种简单的4米步行测试（（4MWT）），该测试能有效预测患者的机体衰弱性。目前相关研究在《Blood》杂志上发表，显示走路速度与患者衰弱性相关。因此，我认为虽然IMWG-FS评分是重要且易于使用的工具，但也有新方法可以显著测量衰弱性。

重点来说，我们必须找到识别衰弱患者的最佳方法，IMWG-FS评分或其他替代评分均可用于剂量调整。如果患者衰弱性改善，我们也可以考虑增加治疗剂量。通过这些措施，在未来老年MM患者的治疗效果也可逐步改善。但需要注意的是，70岁以上患者通常不被视作自体干细胞移植（ASCT）的候选人，但在双特异性抗体和CAR-T细胞疗法的应用中，治疗年龄限制正在放宽。目前我们常规使用免疫疗法治疗80岁以上患者，许多患者在治疗后效果依旧良好，这将改善了对老年患者的治疗定义和预后。

MM的临床治疗顺序与其对CAR-T疗法的影响

梁洋教授：既往研究结果表明，MM患者通常在接受BCMA导向的CAR-T治疗之前已经接受过高剂量美法仑（HDM）和ASCT，这可能导致患者的T细胞出现衰竭和老化的表型（Chung Cancer Immunol Res 2016; Lucas Biol Blood Marrow Transplant 2020; Minnie Blood 2018）。因此，既往的HDM/ASCT是否影响MM患者接受BCMA CAR-T治疗的临床结果尚不清楚。今年ASH大会上，有研究发现既往接受HDM和ASCT的患者在接受BCMA CAR-T治疗时，PFS显著缩短。您认为这对MM的治疗顺序有何启示？

Nikhil C. Munshi教授：这个问题非常有趣。治疗顺序在达到最佳结果上至关重要。您提到的研究表明，接受HDM的患者，其CAR-T细胞治疗结果可能不如预期，原因在于HDM可能对T细胞功能产生不良影响。这一影响不仅限于HDM，其他细胞毒性药物也可能有类似效果。因此，我们需要为T细胞恢复提供足够时间，避免时间过短导致不良后果。

此外，任何细胞毒性药物都会影响基因组。我们最近的研究发现，接受HDM治疗后的复发MM患者，其骨髓瘤细胞的突变负担显著增加，接近6000个新突变。这种变化的后果尚需进一步研究，因为复发骨髓瘤可能具有更高的免疫原性。

作为目前MM的治疗标准，ASCT优于CAR-T细胞治疗，但必须为T细胞恢复提供时间。如果患者在移植一年内复发，情况将更加复杂。我建议在移植前收集T细胞并进行储存，这可能为CAR-T细胞生成奠定更好的基础。

CAR-T治疗的未来与其在复发/难治性MM中的治疗前景

梁洋教授：我们知道，CAR-T细胞治疗在复发性MM中应用表现出了深度和持久的疗效，但仍有部分患者最终复发。CAR-PRISM研究显示，Ciltacabtagene Autoleucel在高危冒烟型MM患者中表现出良好的安全性和有效性。您认为这种无诱导治疗的策略在未来的MM治疗中会产生怎样的影响？

Nikhil C. Munshi教授：CAR-PRISM研究评估了高风险MM患者使用CAR-T细胞的效果，结果显示患者获得了深度反缓解并达到MRD阴性，耐受性也良好。我们需要在设计良好的研究中收集更多数据，以监测潜在的毒性和耐受性问题。总的来说，CAR-PRISM研究的结果令人期待。这是防止MM进展的初步研究，等待进一步的数据以确认适用性和耐受性。这为高影响力的免疫治疗在早期患者群体中的研究提供了可能性。

梁洋教授：感谢您参与这次讨论。最后，针对难治性MM患者，您认为免疫治疗的前景如何？在ASH大会上是否有相关的研究结果支持这一观点？

Nikhil C. Munshi教授：MM的免疫治疗已经成为标准治疗。虽然不便具体列举，但多项研究显示组合治疗的良好疗效。对于新诊断的MM患者，新的治疗方法使更深的缓解成为可能，我们正在逐渐讨论治愈的概念。

在最近的专家会议上，我们重新定义了MM反应标准并首次讨论治愈的概念。建议如果患者在5年内达到10^-6 MRD阴性且在一定时间内未接受治疗，可考虑其潜在治愈可能性。这表明治疗效果正在显著提升，令人期待全疗程免疫治疗的应用。

目前，全疗程免疫治疗的理念在目前发展过程中，对难治性患者的预后和新诊断患者均产生了重大影响。MM的未来充满希望，我们正望向治愈的目标。

梁洋教授：非常感谢您参与今天的讨论。这是一次极具启发性的谈话，过去20年间，基础科学和转化研究成果推动了MM的治疗进展。让我们继续希望免疫治疗等新方法能将MM的治疗从不可治愈转变为可治愈。再次感谢您！

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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