「少靶真探营」梦想照进现实！ EGFR继发BRAF突变 ，“O + D + T ”三靶联合方案，为晚期NSCLC多发转移患者近12年总生存超长记录再续航

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线使用第一、二代EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 药物9-14个月以后会出现耐药；三代EGFR-TKI虽然克服了一、二代药物因T790M突变导致的耐药，但患者通常也会在用药后的19个月左右出现耐药，耐药后治理策略是目前临床中的痛点和难点，亟待攻克[1]。跨膜受体EGFR的信号主要通过MAPK通路进行传导，BRAF、RAS等是通路调控中的关键蛋白激酶。BRAF突变和重排所致的BRAF激活是奥希替尼的获得性耐药机制之一。研究显示，一、二代EGFR-TKI 耐药后约0% - 1%发生BRAF突变，三代奥希替尼耐药会出现 3% -10%的BRAF突变[2, 3]。目前多个小样本研究及多项病例报道了BRAF/MEK抑制剂用于EGFR-TKI耐药后继发性BRAF突变患者[4]。与化疗相比，BRAF抑制剂 + MEK抑制剂的生存获益呈现出优势。
 
本期“少靶真探营”将分享一例EGFR继发性 BRAF 突变 NSCLC 患者的全程诊疗经过。该患者于2012年10月明确肺腺癌后，历经术后辅助化疗、一线埃克替尼治疗后基因检测发现EGFR突变、二线奥希替尼治疗后疾病进展、再次基因检测明确BRAF V600 突变、三线达拉非尼+曲美替尼+奥希替尼治疗后2024年3月最后一次复查疗效评价为持续疾病稳定（SD）。目前总生存期（OS）超过11年5个月，（晚期OS：7年3个月+）并在继续治疗获益中。并该病例由浙江省肿瘤医院王文娴教授提供，并邀请浙江省肿瘤医院医院娄广媛教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗奥希替尼耐药后检出BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

娄广媛教授：EGFR-TKI 耐药后或可出现 BRAF 突变等旁路激活，精准检测是肺癌全程管理的关键所在,“D+T+O”三靶联合延续EGFR-TKIs耐药后获得性BRAF突变NSCLC患者的长生存

EGFR-TKI的耐药分为EGFR依赖性耐药与EGFR非依赖性耐药。其中，EGFR非依赖性耐药以旁路激活为主， BRAF等基因的异常激活使得可以绕过EGFR通路调控肿瘤生长，导致耐药的发生。对于经第三代EGFR-TKI治疗后进展的患者，目前普遍采用联合治疗方案，包括联合第一代EGFR-TKI、EGFR单抗，或者联合对应靶点的靶向治疗药物。

 
对于EGFR-TKI治疗后耐药患者，我们非常强调二次活检的重要性。二次活检的基因检测结果将有助于指导患者的后线治疗选择。由中国抗癌协会肺癌专业委员会制定的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》中，建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI，推荐分级：I级）^[5]。目前达拉非尼联合曲美替尼在中国获批的适应证为BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，而EGFR TKI耐药后出现BRAF V600突变同为此类适应证涵盖人群。
 
此外，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）上，2项关于EGFR-TKI耐药后BRAF突变的研究结果重磅公布。其中，美国的研究者报告了伴获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者的临床特征和预后数据。该研究纳入28例发生获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者，且所有患者均具有腺癌组织学特征，54%的患者出现新发转移性疾病。在15例接受EGFR TKI联合BRAF和/或MEK抑制剂治疗的患者中，7例患者为获得性BRAF V600E突变，接受了BRAF/MEK+EGFR TKI的患者生存获益更优，BRAF V600E突变患者的mOS达到10 个月^[6]。 

另一项来自丹麦的研究者带来了首例携带两种少见EFGR突变并发生获得BRAF p.V600E突变肺癌患者的治疗经过。该患者是一名73岁女性，2017年诊断为携带少见复合EGFR突变的T4N1M1b肺腺癌，奥希替尼进展后，NGS检测发现新的继发性BRAF p.V600E变体。患者随后接受BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）进行三线治疗。一个月后CT扫描显示，患者肺部病灶实现缓解。此后患者继续接受BRAF+MEK抑制剂、EGFR-TKI三靶治疗，疗效评价SD^[7]。
 
本病例中的这位患者在历经术后辅助化疗、一线埃克替尼治疗后基因检测发现EGFR突变、二线奥希替尼治疗后疾病进展、再次基因检测明确BRAF V600 突变后就改用了奥希替尼联合达拉非尼+曲美替尼治疗，又取得超过14个月的PFS，疗效评价持续SD；用药期间出现的间歇性发热经对症治疗后缓解，总体安全性良好。目前该患者OS超过11年5个月，晚期OS达到7年3个月+，并继续获益。再次佐证了这个三靶联合治疗策略的安全性和有效性，可为我们临床联合用药提供依据。

 
EGFR-TKI耐药是临床中EGFR突变晚期NSCLC治疗中尚待解决的医学问题，临床需根据患者进展模式和不同耐药机制进行相应的治疗选择。对于旁通路激活存在可成药靶点药物的精准用药方案，靶向药物精准治疗成为新趋势。EGFR -TKI 联合达拉非尼曲美替尼方案的生存获益优于化疗联合治疗方案，带来更优的生存获益。未来有必要进一步探索更多药物治疗组合，进一步拓宽临床医生和患者的治疗选择。