这项意大利多中心真实世界观察性研究旨在评估Isa-Kd方案治疗103例RRMM患者的疗效和安全性。研究显示，总体缓解率（ORR）为85%，其中严格完全缓解（sCR）或完全缓解（CR）率占18%，非常好的部分缓解（VGPR）率占39%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在研究期间未达到，1年PFS率和OS率分别为72%和77%。42%的患者出现血液学不良反应，24%的患者出现心脏不良反应。此外，研究还对69例接受Isa-Kd作为二线治疗的患者进行了亚组分析，显示ORR为88%，sCR+CR率为20%，VGPR率 46%，PR率 22%。这组患者的中位PFS和OS也未达到，1年PFS率和OS率分别为92%和95%。综上所述，在真实世界环境中Isa-Kd是治疗RRMM的有效方案，安全性可控。
研究背景
Isatuximab已获批与卡非佐米和地塞米松联合治疗RRMM患者。在前瞻性、随机、开放标签、平行对照的III期IKEMA研究（Isa-Kd vs Kd）中，Isa-Kd在中位无进展生存期（PFS）方面表现出显著的疗效优势（Isa-Kd组为35.7个月，Kd组为19.2个月），Isa-Kd组sCR+CR率（44% vs 28.5%）及微小残留病阴性率（MRD-，33.5% vs 15.4%）也更高，且没有发生意料之外的毒性。但由于Isa-Kd方案最近才获批，目前为止关于其在真实世界研究中治疗RRMM的疗效和安全性的证据还很缺乏。
研究方法
从2022年3月-2024年4月，共纳入16个意大利血液中心的103例患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；根据2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）更新的标准确诊为多发性骨髓瘤（MM）；既往1-3线治疗后耐药或复发。根据IMWG的标准评估了高危细胞遗传风险、来那度胺耐药情况（治疗期间或最后一次剂量后60天内进展）和虚弱状态。
患者接受Isatuximab 10mg/kg静脉注射（第一周期的第1、8、15和22天；后续周期第1和15天，28天每周期），Carfilzomib 20mg/m2静脉注射（第1周期的第1和2天），之后56mg/m2（第1周期的第8、9、15和16天；后续周期的第1、2、8、9、15和16天），地塞米松20mg静脉或口服给药（第1、2、8、9、15、16、22和23天），直到疾病进展、不可接受的毒性或依据临床决策。在基线时评估实验室检查，并在每个周期开始前评估疾病状态，以确定何时停止治疗。根据指南给予抗生素、抗病毒和抗真菌预防。
主要终点是PFS，次要终点为治疗一个月后的ORR、最佳缓解、OS、至最佳缓解时间、安全性。
研究结果
基线特征
本研究共纳入了103例患者（中位年龄64岁），在数据截止时的中位随访时间为12个月。39例（38%）患者存在高危细胞遗传风险，17例（16%）有髓外病变（EMD）。根据修订的国际分期系统（R-ISS），23例（22%）患者为I期，38例（37%）为II期，20例（19%）为III期，22例（21%）数据缺失。63例患者（61%）报告了既往来那度胺维持治疗，中位持续时间为23个月（范围，2-62个月），其中12个月以下或24个月以下的分别为21例（20%）和32例（31%）。在接受来那度胺治疗的患者中，73例（71%）对来那度胺耐药。
治疗与疗效
经过一个周期的Isa-Kd治疗后，ORR为69%，其中sCR/CR率 3%，VGPR率 16%。最佳ORR为87%，其中sCR/CR率 18%，VGPR率 39%。达到最佳缓解的中位时间为3个月（范围，1-20个月），中位治疗周期数为6（范围，1-24）。有13例患者（12%）接受了自体干细胞移植（ASCT）的巩固治疗。中位随访12个月，mPFS未达到（95%CI，NE），1年PFS率为72%；mOS也未达到（95%CI，NE），1年OS率为77%。治疗中断的原因包括疾病进展（N=30，29%），不良反应（N=5，4%），死亡（N=5，4%）和巩固ASCT（N=6，5%）
对于伴高危细胞遗传学、伴EMD、既往≥2线治疗、R-ISS II/III期、既往接受达雷妥尤单抗治疗、来那度胺维持≤12月、来那度胺维持≤24月、缓解<VGPR的患者相比对照组具有更差的PFS。而伴严重肾损、既往接受ASCT、是否接受过来那度胺治疗、来那度胺是否难治、是否接受挽救ASCT对PFS无影响。
研究对首次复发的69例患者做了亚组分析，经过一个周期治疗后ORR为77%，sCR + CR率 3%，VGPR率 23%。最佳ORR为88%，sCR + CR率 20%，VGPR率 46%。至最佳缓解的中位时间为2个月（范围，1-20个月），mPFS和mOS均未达到，1年PFS率 92%，1年OS率 95%。
在首次复发患者中，对于伴高危细胞遗传学、既往接受达雷妥尤单抗治疗、来那度胺维持≤12月、来那度胺维持≤24月、R-ISS II/III期、缓解<VGPR的患者相比对照组具有更差的PFS。而既往是否接受ASCT、是否接受ASCT巩固治疗、来那度胺经治或难治、EMD这些因素对PFS无影响。
安全性
43例（42%）患者发生血液学毒性，其中23例（22%）为I-II级，20例（19%）为III-IV级。心脏毒性包括快速型心律失常（N=4，3%），I-II级高血压（N=12，11%），III-IV级高血压（N=3，2%），心力衰竭（N=3，2%），呼吸困难（N=1，1%），以及肺栓塞（N=3，2%）。15例（14%）患者发生上呼吸道感染，肺炎发生率13%，菌血症为2%。22%（N=23）的患者选择了基于指南的卡非佐米剂量减少，且不影响临床疗效。
研究结论
研究证实Isa-Kd是RRMM的有效治疗选择，即使在真实世界中也具有可控的安全性。由于MM患者越到后线可接受治疗的机会越小，Isa-Kd方案快速起效且在短时间内达到最佳疗效缓解，建议在早期治疗中使用Isa-Kd以最大化患者PFS。然而对于伴高危细胞遗传学风险、CD38单抗经治以及髓外病变患者从该方案中获益有限，需进一步探索更佳治疗方案。
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Danilo De Novellis，et al; Eur J Haematol. 2025 Jan;114(1):105-114.
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