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【2024 ASH TOP TALK】蔡清清 vs. Wojciech Jurczak教授：TP53突变MCL的治疗挑战与破局之路

12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。为深入了解相关重磅研究的结果及其临床意义【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授以及波兰MSC国家肿瘤研究所Wojciech Jurczak教授围绕TP53突变套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗现状、研究进展以及未来发展方向进行深入的探讨。

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蔡清清

教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，教授，主任医师，博士生导师，
教育部长江学者特聘教授
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

Wojciech Jurczak

玛丽居里国家肿瘤研究所顾问、血液学教授

玛丽居里国家肿瘤研究所恶性淋巴肿瘤科主任
波兰克拉科夫医学研究中心
波兰淋巴瘤研究组常务理事、临床研究委员会主席
欧洲血液学会、欧洲MCL网络、美国血液学会、美国临床肿瘤学会成员

MCL预后风险评估的重要性

蔡清清教授：鉴于MCL的临床表现缺乏特异性，明确MCL患者的危险因素对于预测预后以及指导治疗方案的制定而言至关重要。那么，您如何看待MCL的预后风险评估？

Wojciech Jurczak教授：在过去的二十年里，对于MCL患者，最初倾向于在一线治疗时将其按分为年轻患者和老年患者两类。对于可进行移植的患者，首选治疗方案为中等剂量的环磷酰胺治疗后进行造血干细胞移植；而对于老年患者群体，则治疗强度较为温和，通常使用利妥昔单抗，随后进行维持治疗。

然而，随着研究的进展，我们意识到不应再简单地将淋巴瘤患者分为年轻和老年两类，而应根据风险将患者分为低风险和高风险两组。对于高风险患者，首先是考虑p53基因突变。其次是其他细胞遗传学异常，尤其是与预后相关的CDKN2A基因的突变或缺失。如果既存在p53突变又有p16缺失，那么患者的预后将更差。我们还可以通过观察具有急变期特征的MCL，尤其是Ki-67高表达的患者，来进一步识别高风险患者。最近的临床研究表明，这些高风险患者不应采用标准的化疗免疫疗法。

在一项我们于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲血液学协会（EHA）会议上报告的研究中，筛选并纳入了伴有p53缺失/突变的患者，初治或复发/难治性患者接受维奈克拉联合伊布替尼治疗，取得了相当不错的效果。然而TRIANGLE研究显示（最新研究结果已于2024 ASH会议上发表），接受伊布替尼方案的年轻患者的治疗结果更好——无进展生存期（PFS）更长。目前认为，最理想的治疗方案是三联疗法，包括抗CD20抗体、维奈克拉和BTK抑制剂。例如，已有多项研究探索了在标准治疗方案的基础上加用BTK抑制剂，然而这对于低风险患者来说可能并不必要，而对于高风险患者则可能不够。

总体而言，我们正迎来一场治疗变革，未来可能会更多地采用风险适应性治疗策略，并可能继续使用三联治疗方案，例如，对于所有高风险患者，不论其年龄如何，采用抗CD20抗体与BCL-2抑制剂和BTK抑制剂的联合治疗方案。

TP53突变MCL患者的治疗选择与策略

蔡清清教授：我国学者开展的一项TP53突变MCL患者预后相关的系统评价和Meta分析研究中（P3041），对于初治或复发/难治的TP53突变MCL患者，靶向治疗或CAR-T细胞治疗虽然有较高的缓解率，但生存率仍较低，仍需进一步探索更有效的治疗策略。对此，请WojciechJurczak教授谈谈对于TP53突变患者有哪些治疗选择？

Wojciech Jurczak教授：TP53突变的患者的预后通常是最差的。显然，传统的化疗免疫治疗方案已经不再适用。至于三联治疗方案（即BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂和抗CD20抗体治疗）是否足够有效，目前尚不明确。因此，目前正在开发更多的新治疗方案，其中包括早期CAR-T细胞治疗作为一线治疗的巩固疗法，但是否能够延长患者的总生存期（OS）仍不确定，但必须指出的是，伴有TP53突变的患者的中位OS已经超过7年，这是一个显著的治疗进展。10年前，MCL总体人群的中位OS还不足5年，而现在，我们正在讨论如何让真正的高风险患者获得更好的治疗结局。

无化疗方案在TP53突变MCL中的治疗前景

蔡清清教授：既往一项多中心Ⅱ期研究显示新一代BTKi泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉的无化疗方案，在初诊TP53突变MCL患者中展现出卓越的治疗效果，具有高缓解率和高MRD阴性率。那么请Wojciech Jurczak教授谈谈在此类无化疗方案在TP53突变MCL患者中的治疗前景如何？目前MCL无化疗治疗领域已取得了哪些进展？

Wojciech Jurczak教授：如上所述，针对TP53突变的MCL患者，可采用BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20抗体的三联治疗方案，但目前尚不明确是否需要将利妥昔单抗替换为新型CD20单抗奥妥珠单抗。虽然奥妥珠单抗的效用更强，但相较于利妥昔单抗，它在临床应用上更为复杂。

在BTK抑制剂的选择方面，就目前来看第二代BTK抑制剂泽布替尼单药治疗的效果可能最好的。如果将泽布替尼与其他BTK抑制剂进行比较，标准剂量的泽布替尼能持续保持较高且稳定的血药浓度，且能够24小时维持在IC50之上。与此相比，阿可替尼则需要每天两次、每次6小时的给药方式以维持该血药浓度水平。此外，泽布替尼在联合治疗中展现出的良好疗效结果也非常令人鼓舞。值得一提的是，另一个能够达到良好的药物浓度水平，并能维持24小时血药浓度在90%以上的BTK抑制剂为匹妥布替尼，其是一个值得关注的治疗选择。

总之，针对TP53突变的MCL患者，三联疗法和新一代BTK抑制剂的联合应用展现出强大的治疗潜力，特别是无化疗方案，在TP53突变患者中的治疗前景非常可观。

TP53突变MCL的未来治疗方向展望

蔡清清教授：就当下TP53突变MCL患者在诊疗上尚未得到满足的临床需求，您认为未来还有哪些潜在的治疗策略有望打破治疗僵局？

Wojciech Jurczak教授：总结来说，三联治疗方案易于使用，并且对老年患者来说是可接受的，治疗上也较为可行。至于这种治疗是否足够，我们目前尚不清楚。目前，有一些临床研究正在探索双特异性抗体或CAR-T细胞治疗作为高风险MCL患者一线治疗缓解后的巩固治疗的可行性。然而，这些研究目前仍处于计划阶段，尚未有结果可供参考。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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