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曙光医院肛肠外科发表文章：PIK3CA突变对结直肠癌生存预后作用的研究

2016年07月22日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

PI3K/AKT途径在癌症发生中具有重要作用，大约15-20%的结直肠癌（CRCs）具有PIK3CA外显子9和/外显子20的活化突变，成为CRC中最常发生突变的基因。中国上海的Mei博士通过对文献系统综述和meta分析，评估了CRC 中PIK3CA突变对生存的预后作用以及PIK3CA突变CRC中使用阿斯匹林对生存的预后作用。

文献收集截至2015年5月，提取合格研究中的数据，采用随机效应Mantel-Haenszel模型计算风险比（HR）和95%可信区间（CI）。

共28项研究12747名患者合格，用于研究总生存（OS）和无进展生存（PFS）的数据分别来自19和10项研究。比较PIK3CA突变与野生型患者，OS和PFS的HRs分别为0.96（95% CI，0.83 -1.12）和1.20（95% CI, 0.98-1.46），多种分析方式都证实了这一结果。另有5项研究直接报道了PIK3CA外显子9和20突变对CRC患者生存无影响。

该研究的主要目的是明确CRC 中的PIK3CA突变与患者生存间是否存在联系。已有研究证实CRC 中的PIK3CA突变与肿瘤的各种临床和分子特征相关，包括KRAS突变和近端肿瘤等。目前认为PIK3CA是CRC的主要驱动基因之一，因此有必要明确其是否与生存预后相关。

该研究证实PIK3CA突变状态并不显著影响CRC患者生存，PIK3CA突变在多数亚组中并不具有明显的生存预后作用，包括研究设计、国家、医院、样本量以及突变检测方法等，即便是考虑了发表偏倚，结果也无显著变化。此外该研究的二级数据分析显示PIK3CA 突变CRC患者服用阿斯匹林对生存预后有影响，但对PIK3CA野生型CRC生存预后无影响。

无论肿瘤是否以PIK3CA突变作为驱动突变，PIK3CA突变都不具有明显的生存预后作用。肿瘤的行为依赖多个驱动事件和肿瘤内多个分子改变的相互作用，不只单独依赖PIK3CA突变，而且宿主因素如对肿瘤的免疫反应也会影响预后。所以单独的驱动突变对生存预后没有显著影响的这个结果并不奇怪。

曾有3篇系统综述总结了PIK3CA突变对预测转移性CRC结果的作用，Mao的分析显示IV期伴有PIK3CA外显子20突变的患者PFS和OS缩短，另2篇综述的结果与Mao的结果一致，即转移性、RAS野生型、接受抗EGFR治疗的CRC患者中，PIK3CA突变预示PFS和OS缩短。但没有研究评估PIK3CA突变对各期CRC患者的总的生存预后作用。

该研究首次证实CRC中的PIK3CA突变并无明显的生存预后作用。以往虽有4项研究显示PIK3CA突变对CRC有生存预后作用，但样本量较小，统计效力有限。

几个因素可能与前后矛盾的结果有关：首先研究的样本量变化较大，越小的研究越容易产生偏倚；其次研究设计变化较大，许多研究采用了单个医院的样本，还有的研究采用了临床研究中的样本，或是采用了流病的以人群为基础的CRC样本；第三突变检测方法不同；最后疾病特征、次要研究终点在各个研究中不同，导致结果异质性。

该研究的局限性在于：第一，纳入研究有限，发表偏倚的统计分析效力欠佳；第二，因为亚组分析数据有限，没有根据肿瘤位置、分期等对KRAS和BRAF突变、微卫星不稳定性、治疗方案进行敏感性分析，其中一些因素与PIK3CA突变和CRC预后相关；第三，不同的生存分析方法可能影响准确性；第四，没有充分评估每篇文献的偏倚风险；第五，由于PIK3CA突变检查手段的限制，可能存在假阴性结果。

该研究的优势在于：第一，进行了系统的可重复的文献检索，未设置语言或发表状态限制，保证了合格的研究能够入选；第二，样本量大，能定量评估PIK3CA与CRC预后间的关系；第三，对关键的研究特征进行了亚组分析，结果保持一致；第四，评估了证据的质量强度；第五，纳入的研究中多数显示PIK3CA突变与预后无关系，但也有阳性结果，说明了二者间关系的不确定性；最后，通过严格的标准设定使选择偏倚最小化。

总之该研究不支持PIK3CA对CRC有明显的生存预后作用，同时也显示阿斯匹林对不同PIK3CA突变状态具有不同的生存预后作用，但需要进一步研究证实。总体讲仍需要大范围多中心的、可获取患者数据的研究，以明确CRC中PIK3CA突变的预测作用，包括对特异的临床或分子特征以及治疗结果等的预测作用。