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【2024ASH抢先报】聚焦 ZMAT2 与 SMARCD3：解锁缓解骨髓增生异常综合征异常造血的关键治疗靶点

12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。

11月5日，ASH官方网站公布了近8000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自西班牙纳瓦拉大学的Aintzane Diaz-Mazkiaran教授团队领衔开展了一项研究（摘要号：Oral-879），探讨了可缓解骨髓增生异常综合征（MDS）异常造血的关键治疗靶点。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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研究背景

MDS患者无效造血的分子机制在很大程度上仍不明确，有效的治疗方法也尚未找到。为了深入理解驱动这些患者异常造血的生物学机制，该研究开展了一项全面的研究，以表征在髓系分化早期发生的转录改变。

研究方法

该研究对造血干细胞（HSCs）、髓系共同祖细胞（CMPs）、粒系-单核系祖细胞（GMPs）和巨核系-红系祖细胞（MEPs）进行了RNA测序。这些细胞是通过荧光激活细胞分选技术从老年健康供体（n=12，中位年龄约67岁）以及被诊断为单系或多系发育异常且未接受治疗的MDS患者（n=18，中位年龄约71岁，核型正常，骨髓原始细胞0~4%，国际预后评分系统修订版（IPSS - R）：[极低] 低）中分离得到的。为了确定与异常造血相关的改变，该研究采用了计算分析，包括差异表达（DE）分析、轨迹分析和基因调控网络（GRN）分析。有差异的基因在细胞系和MDS患者的原代细胞中使用了CRISPR-Cas9抑制（CRISPRi）和shRNA敲降系统进行体外验证。

研究结果

该研究开发了一个统计模型，该模型识别出了在MDS早期髓系（HSC-CMP-GMP）和红系（HSC-CMP-MEP）分化过程中表达轨迹改变的579个和711个基因。重要的是，这些基因在常规差异表达分析中未能被检测到。功能本体分析表明，在MDS中表达水平逐渐降低的基因与髓系细胞的激活和功能性相关。GRN分析识别了可能通过异常调控表达轨迹改变基因，进而驱动MDS转录组失调的转录因子（TFs）。在这些转录因子中，ZMAT2和SMARCD3成为关键调控因子，因为它们可能通过下调关键髓系分化基因（HBA1、HBA2和MIF）或上调与耐药性相关的基因（MEG3、FKBP10和ARAP3）来改变关键基因的表达。这些结果表明，ZMAT2/SMARCD3可能成为MDS中有前景的治疗靶点。

研究结论

该研究提供了一种新颖且全面的方法来识别与MDS发病机制相关的转录变化。通过突出特定的主调控因子作为潜在的治疗靶点，为开发旨在改善MDS患者无效造血的靶向治疗开辟了新的途径。

参考文献

Aintzane Diaz-Mazkiaran, et al. Unveiling ZMAT2 and SMARCD3 As Therapeutic Targets to Mitigate Aberrant Hematopoiesis in MDS, Abs: 879.
https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper205305.html

责任编辑：肿瘤资讯-kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee

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