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【少靶真探营】BRAF V600E突变IV期全身多发转移肺腺癌患者何去何从？“达拉非尼+曲美替尼”精准双靶方案病例分享

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

随着精准医疗医疗的深入发展，驱动基因检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）规范化诊疗的重要组成部分。根据GLOBOCAN 2022年数据，全球肺癌新增病例近250万，其中NSCLC约占85%^[1]。BRAF V600E突变作为NSCLC中一种相对罕见但具有重要临床意义的驱动突变，其发生率约为1.5-3.5%^[2]。研究表明，这类患者预后较差，传统治疗手段获益有限。“达拉非尼+ 曲美替尼”的联合治疗凭借其卓越的临床研究结果于2022 年3 月在我国获批用于BRAF V600 突变阳性的NSCLC 患者，随后该适应症成功纳入新版国家医保目录，为这类患者实现了长生存的美好愿景！

本期“少靶真探营”将分享2例全身多发转移BRAF V600E突变IV期肺腺癌患者一线使用双靶方案治疗后达到PR的病例，该病例由吉林省肿瘤医院蔡三立医生提供，并邀请吉林省肿瘤医院陈文庆教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

陈文庆

主任医师副主任硕导

吉林省肿瘤医院胸外科
吉林省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
吉林省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常务委员
吉林省健康管理学会胸外科专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
吉林省、江苏省、黑龙江省科技评审专家
中国康复医学会呼吸康复专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国残疾人康复协会肺康复专业委员会委员
吉林省继续医学教育委员会专家库专家
吉林省预防接种异常反应调查诊断专家组专家
吉林省卫健委医疗应急监督专家组专家
吉林省健康科普专家
吉林省劳动能力鉴定医疗卫生专家库专家
北京医学奖励基金会肺癌青委会委员
长春市医院管理及评审（价）专家，长春市科技专家库专家

蔡三立

教授，主治医师，医学硕士

吉林省肿瘤医院胸部肿瘤外科
擅长肺癌、食管癌、纵隔肿瘤、肺小结节等胸部疾病的临床诊断及治疗
参与发明专利《前置通孔式吻合器》，获吉林省科技进步三等奖
发表SCI论文1篇，国家级论文6篇，省级论文多篇。
吉林省抗癌协会食管癌专业委员会第三届委员会委员
中国抗癌协会会员吉林省抗癌协会会员
参与发明专利《前置通孔式吻合器》获吉林省科学进步三等奖
参与吉林省科技厅科研立项《食管癌遗传易感基因及其早期风险评估研究》
参与长春市科技局科研立项《吉林省肺癌遗传易感基因及其早期风险评估研究》
参与吉林省卫计委科研立项《人工贲门联合人工胃底预防食管癌术后返流的应用研究》

病例1简介

基本情况

55岁女性，全身多发脏器、骨、淋巴结转移IVB期右肺中心型腺癌危重患者伴呼吸困难，“达拉非尼+曲美替尼”治疗后呼吸困难很快缓解，逐渐可平卧、下床活动，心率逐渐恢复正常。后续随访原发灶及多发转移灶达部分缓解（PR）、无疾病进展期（PFS）超14个月。

基本信息：患者女，55岁。

病史摘要：2023年9月7日患者以“胸闷、气短1周”为主诉入院。该患者1周前出现胸闷、气短，伴有胸背部钝痛，偶有咳嗽、咳痰，白色痰，并伴有乏力，无发热。

影像学检查：

· 胸部CT：右肺门处见团块状软组织密度影，边缘模糊无法测量，临近肺组织见条片状密度增高影及斑片状模糊影，局部与肿块分界不清；双肺见散在大小不等结节，较大者长径约0.9cm，双肺小叶间隔增厚，纵膈及双肺门见多发肿大淋巴结影，7组短径约为1.9cm。

· 骨盆MRI：部分椎体、骨盆诸骨、股骨见结节状、团片状T2WI压脂像高信号影，T1WI呈低信号。

· 上腹部增强CT：肝左叶见类圆形稍低密度影，长径约0.8cm，增强扫描呈轻度强化。另肝实质内见多发类圆形略低密度，边界欠清，增强扫描呈渐进性强化；脾实质内见类圆形略低密度影，边界欠清，长径约为1.3cm，边缘轻度强化，肝脾间隙略低密度影，边界欠清，增强扫描呈轻度强化；双肾实质内可见多发类圆形略低密度影，边界欠清，增强扫描呈轻度强化，较大者长径约为1.2cm，腹膜后见肿大淋巴结影，短径约为1.2cm。

· 头颅MRI：脑内可见多发结节异常强化影，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍低信号，FLAIR像呈高信号，DWI呈高信号，ADCmap呈低信号。右顶叶较大灶长径约1.2cm。

病理检查：胸水细胞学检查见腺癌细胞。

基因检测：NGS检测见BRAF V600E突变 。

临床诊断：1. 右肺中心型腺癌 CT4N2M1C IVB期；2. 双肺转移癌；3. 多发骨转移癌；4. 多发肝转移癌；5. 多发脑转移癌；6. 脾转移癌；7. 纵膈淋巴结转移癌；8. 腹膜后淋巴结转移癌；9. 右侧胸膜转移癌；10. 右侧恶性胸腔积液；11. 左侧胸腔积液；12. 心包积液。

“达拉非尼+曲美替尼”治疗经过

患者病情危重，呼吸困难，不能平卧，心率约130-140次/分。PS评分：4分。故于2023年9月23日起口服曲美替尼+达拉非尼方案治疗。用药后呼吸困难很快缓解，逐渐可平卧、下床活动，心率逐渐恢复正常。因2023年9月27日患者体温为38.7℃ ，2023年10月6 日体温达40℃，故给予减量治疗。

疗效评估：头颅病灶：PR；肺部原发灶：显著PR；胸水：CR；骨转移灶：SD；肝转移灶：CR；腹腔淋巴结转移灶：PR；最近一次复查（2024年10月30日）结果示：双肺见散在大小不等结节，较大者长径约0.7cm（较前缩小），纵膈及双肺门见多发肿大淋巴结影，7组短径约为0.4cm（前约1.9cm），退缩明显。

胸部CT检查结果：

头颅MRI检查结果：

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病例2简介

基本情况

53岁女性，右肺IVa 期BRAF V600E突变NSCLC，“达拉非尼+曲美替尼”治疗后胸部原发病灶达PR、PFS达12个月+。

基本信息：患者女，53岁。

病史摘要：2023年11月28日患者因“发热20天，干咳半个月”入院。该患者于20天前出现发热，体温最高39.0℃，静点莫西沙星1周，发热完全缓解。半个月前出现干咳。

影像学检查：

· 外院PET-CT：右侧胸膜不均匀增厚，部分呈结节状，伴放射性摄取增高，SUVmax7.8，右侧胸腔内大量液体低密度影，右肺上叶见不规则软组织密度影，内见多发点状钙化灶，伴放射性摄取增高，SUVmax5.8，病变与右侧胸腔积液分界不清，大小无法准确估算，双侧锁骨区、右侧内乳区、右侧肺门及纵膈、膈区见多发放射性摄取增高淋巴结，较大者位于肺门，大小约2.2X2.2cm，SUVmax6.4。

· 胸部及上腹部平扫CT：2023年11月29日CT检查结果示：右肺下叶后即地段见不规则姐姐赢，长径约1.5cm，可见分叶及毛刺，局部与胸膜分界不清；右肺上叶见片状、结节状密度增高影，内见钙化影；左肺上叶见结节影，较大者长径约0.4cm；双肺间所条影；双侧锁骨上、纵隔内、右肺门见肿大淋巴结影，较大者短径约1.9cm；右侧胸膜、叶间胸膜增厚；右侧胸腔见积液；腹腔内、腹膜后见小淋巴结影，较大者短径约0.7cm。

病理检查：锁骨上淋巴结穿刺淋巴结内见转移癌，结合免疫组化结果符合转移性肺腺癌。

基因检测：外院NGS检测示BRAF V600E突变。

临床诊断：1. 右肺下叶癌 CT2aN3M1a IVa 期；2. 右肺门淋巴结转移癌；3. 纵膈淋巴结转移癌；4. 锁骨上淋巴结转移癌；5. 右侧胸膜转移癌；6. 右肺上叶陈旧性肺结核。

“达拉非尼+曲美替尼”治疗经过

自2023年11月30日起口服曲美替尼+达拉非尼方案治疗。用药后呼吸困难很快缓解，逐渐可平卧、下床活动，心率逐渐恢复正常。患者出现发热症状，故给予减量治疗。

疗效评估：颈部淋巴结：CR；肺部原发灶：PR；胸水：CR。

专家点评

陈文庆教授：一线应用达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）精准靶向联合方案，起效迅速，疗效显著，安全性优，点亮BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者生存延续之光

这两例BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的诊疗经验，为我们提供了深入思考的契机。两位患者虽然在年龄和基线特征上相近，但其疾病表现和进展模式各具特点，充分体现了BRAF V600E突变型NSCLC的异质性和复杂性。

首例患者以多发脏器转移为突出特征，涉及肺、骨、肝、脑等多个部位，且伴有心包积液和胸腔积液，临床表现极为危重。特别值得关注的是，患者在开始双靶向治疗时PS评分高达4分，呈现显著的呼吸困难和心动过速。这种情况下的治疗选择和管理尤为关键。达拉非尼联合曲美替尼治疗后，患者的症状得到迅速缓解，生命体征逐渐稳定，继而实现多个转移灶的显著缓解。原发病灶和淋巴结转移的明显退缩（纵隔淋巴结从1.9cm缩小至0.4cm）充分证实了双靶向治疗的强大抗肿瘤活性。

第二例患者同样展现出双靶向治疗的显著疗效，尤其在原发灶控制和胸腔积液消退方面取得了令人瞩目的成果。两例患者均出现了早期发热反应，这与既往研究报道的不良反应特征相符。值得注意的是，通过及时的剂量调整和对症支持治疗，这些不良反应得到了有效控制，且未影响患者的长期获益。

从分子生物学角度分析，BRAF V600E突变通过持续激活RAF-MEK-ERK信号通路促进肿瘤进展。达拉非尼和曲美替尼的联合应用通过双重阻断这一通路，显著增强了抗肿瘤效应。体外研究表明，这种联合策略可通过增加caspase3/7活性诱导癌细胞凋亡，其协同效应远优于单药治疗。我们此次报告的两例临床观察与这一机制研究完全吻合。此前，一项在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的中国真实世界研究数据显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的中位PFS可达25个月，24个月PFS率高达52%^[3]。这一结果与我们的病例观察相符：第一例患者的PFS已超过14个月，第二例患者PFS达12个月以上且仍在持续获益中。这些数据明显优于传统化疗或免疫治疗8-11个月的中位PFS。

本研究的另一个重要启示是关于治疗时机的选择。有研究表明，在免疫治疗后接受BRAF靶向治疗的患者中，有高达83%需要调整剂量，32%因不良反应需要住院，这些比例显著高于一线使用靶向治疗的患者^[4]。因此，对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，及早开展双靶向治疗可能是更优的策略选择。此外，这两例病例也凸显了分子诊断在NSCLC诊疗中的关键作用。即使在疾病晚期、患者状态极差的情况下，及时明确BRAF突变状态仍然可以为患者带来显著获益。这提示我们需要在临床实践中更加重视分子检测的及时性和可及性。

我们也注意到，两例患者均出现了需要通过剂量调整来管理的不良反应，但这并未影响最终的治疗效果。这与既往研究的观察一致：98%的发热事件可通过适当处理得到改善，早期剂量调整并不影响患者的长期生存获益^[5]。这为临床实践中的不良反应管理提供了重要参考。

随着精准医疗的不断发展，我们期待通过对BRAF/MEK通路调控机制的深入研究和耐药机制的持续探索，能够为BRAF V600E突变NSCLC患者带来更多创新性的治疗策略，进一步提升这类患者的长期生存获益。未来，我们需要更加重视多学科诊疗模式的构建，进一步优化治疗策略的选择和序贯，持续提升疾病管理的规范化水平，最终为这类特殊人群带来更好的预后获益。

参考文献

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2024. 74(3): p. 229-263.
2. Leonetti, A., et al., BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): Pickaxing another brick in the wall. Cancer Treat Rev, 2018. 66: p. 82-94.
3. Jia, B., et al., 36P Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: A real-world multi-center study. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(4, Supplement): p. S61.
4. Saab, K.R., et al., Tolerance and efficacy of BRAF plus MEK inhibition in patients with melanoma who previously have received programmed cell death protein 1-based therapy. Cancer, 2019. 125(6): p. 884-891.
5. Schadendorf, D., et al., Pyrexia in patients treated with dabrafenib plus trametinib across clinical trials in BRAF-mutant cancers. Eur J Cancer, 2021. 153: p. 234-241.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX