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前腺纪实 | 聚焦热点数据，重塑前列腺癌治疗格局

2024年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，给患者和社会都带来了极大的疾病负担，实现前列腺癌患者更高获益一直都是临床医生努力的目标。如何优化前列腺癌全程管理，和进一步优化前列腺癌治疗理念及临床诊疗能力，对于提升前列腺癌患者长期生存和保障生活质量显得尤为重要。本期【前腺纪实】栏目特别邀请北京大学人民医院徐涛教授、中国医学科学院肿瘤医院寿建忠教授、中国医学科学院肿瘤医院毕新刚教授、首都医科大学附属北京友谊医院杨吉刚教授、北京大学人民医院李清教授、中国医学科学院肿瘤医院王栋教授共同围绕前列腺癌诊疗现状、药物合理选择及临床着力方向发表观点、解读数据、分享经验，以期为临床医生诊治实践提供参考。

前列腺癌全程管理与精准治疗之路

随着诊疗水平的不断提高，前列腺癌的治疗已经逐渐呈现出长生存周期、重生活质量的“慢病化”特征。因此，实施有效的、规范的全程化管理势在必行。除了早筛早诊，前列腺癌的规范化治疗同样至关重要，根据患者所处的不同疾病阶段（包括局限期、局部晚期、转移性激素敏感期及去势抵抗期等）制定个性化的治疗方案，能够为患者带来更大获益。

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC ）是晚期前列腺癌治疗的第一道重要防线，通过及时诊断和有效治疗，可延缓疾病进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），大幅度改善总生存期（OS）。而一旦进展到 mCRPC 阶段，患者预后较差。既往研究证实¹，在转移性激素敏感性前列腺癌患者中，新型雄激素受体抑制剂达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）和多西他赛，可显著提升患者的生存获益。而2024 ESMO大会ARANOTE研究结果的公布²，进一步为mHSPC患者提供了一种高效且耐受性优良的治疗方案，丰富了晚期前列腺癌的个体化治疗策略。

ARANOTE研究是一项全球多中心随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入初治或复发的mHSPC患者，旨在评估达罗他胺单药联合ADT在治疗mHSPC患者中的有效性及安全性。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。关键次要终点为总生存期（OS）。截至本次数据分析时，研究达到主要终点，达罗他胺组中位rPFS显著长于安慰剂组，HR=0.54，P＜0.0001，显著降低46%疾病进展或死亡风险（图1）；在所有预先设定的亚组中都观察到一致的rPFS获益，无论是高/低瘤负荷、新发/复发、是/否存在内脏转移等的mHSPC患者。因随访时间有限，首次分析时，OS数据尚不成熟，但可看到获益趋势（HR=0.81），其他次要终点均显示达罗他胺联合ADT比单纯ADT更优。在安全性方面，达罗他胺组与安慰剂组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率以及3/4级TEAEs和严重AE发生率均是相当的，值得注意的是，导致永久停用药物的TEAEs发生率，达罗他胺组要小于安慰剂组，分别为6.1%和9.0%，这也充分的证明了达罗他胺安全性的特点。ARANOTE研究的成果进一步将达罗他胺治疗范围扩展至不宜/拒绝接受化疗的mHSPC患者，预示着达罗他胺二联疗法或将成为mHSPC患者的治疗新方案。

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图1 ARANOTE研究主要研究终点：rPFS

mCRPC作为晚期前列腺癌的终末期阶段，预后较差，疾病情况也比较复杂，部分患者体能状态较差，其治疗管理面临较大挑战。但近年来，随着诊疗手段的进步和新药的发展，mCRPC患者有了更多的治疗选择，包括PARPi、免疫检查点抑制剂、核素疗法等的应用，极大地改善了患者的预后和生活质量。

相信随着前列腺癌国内外更多研究数据的进一步公布和应用，其治疗将步入一个更加精准化、个体化的新时代，为更多患者带来生命的希望与曙光。

核素治疗助力骨转移的前列腺癌患者再现生机

研究发现，约90%的mCRPC患者合并骨转移，这类患者整体预后不良，5年生存率显著降低³。近来年，核素治疗在晚期前列腺癌领域大放异彩，已成为mCRPC骨转移患者的重要治疗方法。目前在晚期前列腺癌的主要核素药物：天然亲和性/骨靶向核药，其作用机制是具有亲骨性，核素药物靶向结合在病理骨生成部位，从而发挥抗肿瘤作用，以镭-223为代表；以及靶向载体介导的核药，其主要是通过靶向前列腺特异性膜抗原发挥抗肿瘤作用，以177Lu-PSMA-617为代表。

其中，镭-223作为全球首个发射α粒子的放射性药物，具备天然骨靶向特性，易于结合在病理骨生成部位，精准靶向骨病灶、集中范围发射高能量α粒子，切断肿瘤细胞双链DNA，诱导肿瘤细胞凋亡，同时破坏成骨及破骨细胞，遏制骨转移的恶性循环，但不易伤害周围组织。自2013年5月经FDA批准上市以来，其已成为核素治疗的代表药物之一。近年来，随着镭-223的广泛应用与深入探索，如何精妙地“布局用药”、精准把握启用时机等问题也成为临床关注焦点。

PEACE-3研究双获益！镭-223联合恩扎卢胺重塑mCRPC一线治疗新格局

PEACE-3研究⁴旨在对比核素药物镭-223联合恩扎卢胺与单独使用恩扎卢胺在mCRPC患者一线治疗中的疗效和安全性。主要终点为rPFS，次要终点包括OS、至下一次全身治疗的时间，疼痛，症状性骨事件的发生时间以及安全性等。联合治疗组87.9%患者完成6周期镭-223治疗，两组基线特征均衡。

截至数据分析时，中位随访42.2个月。镭-223联合恩扎卢胺的中位rPFS达19.4个月，对照组恩扎卢胺单药16.4个月，镭-223联合治疗显著降低31%的疾病进展或死亡风险（HR 0.69；95% CI：0.54-0.87，P=0.0009）各亚组分析均显示出显著的rPFS获益，与整体人群获益一致（图2）。此外，此次进行了OS的期中分析，镭-223联合恩扎卢胺一线治疗的中位OS达到了42.3个月，对照组为35.0个月（HR=0.69；95%CI为0.52-0.90，P=0.0031）。镭-223联合恩扎卢胺组和恩扎卢胺组患者的≥1级治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为100%和96.4%，≥3级TEAE的发生率分别为65.6%和55.8%。镭-223联合恩扎卢胺的总体安全性良好，没有出现新的安全问题。

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图2 PEACE-3研究主要研究终点

PEACE-3研究的突破性成果，不仅验证了镭-223联合新型内分泌药物一线治疗mCRPC的疗效，为临床医生提供了一种崭新的、更为有效的治疗方案，同时也强调了核素治疗在前列腺癌综合治疗中的重要地位，还可能影响未来的治疗指南和政策制定，有助于为骨转移患者提供更加个性化和精准的治疗策略。

早期启用更优，镭-223序贯化疗方案可最大化提高骨转移mCRPC获益

RAPSON研究⁵是一项前瞻性、多中心、随机Ⅱ期研究，旨在探索在骨转移性mCRPC患者中，放射性核素镭-223与化疗药物多西他赛的最佳治疗顺序。研究纳入了70例接受ADT±阿比特龙或恩扎卢胺治疗后出现疾病进展且仅有骨转移患者，按1：1的比例随机接受镭-223或多西他赛作为一线治疗，随后在疾病进展时分别接受多西他赛或镭-223治疗。主要终点是从基线到第12周时的健康相关生活质量的改变，基于前列腺癌治疗功能评估(FACT-P)和简明疼痛量表(BPI-SF）。

结果显示，中位随访13个月，在第12周初步分析显示，相较于多西他赛组，镭-223组患者FACT-P问卷得分恶化的比例更低（33%对50%）。从基线到第12周，镭-223组和多西他赛组的FACT-P总分平均变化分别为4（SD 16.84）和7.87（SD 14.08），两组之间的差异为3.87（95%CI 为-9.14至16.89）。在第12周时，基于BPI-SF问卷评估对治疗的应答，显示镭-223组相比多西他赛组在疼痛强度及对日常活动干扰方面应答率更高。在患者耐受性方面，镭-223序贯多西他赛方案能够带来更优的生活质量改善，患者耐受性更好。

RAPSON研究提示，先使用镭-223再序贯多西他赛能够为骨转移mCRPC患者带来更好的生活质量改善，同时具备更佳的耐受性。这一发现为临床治疗决策提供了宝贵的指导，即在考虑治疗顺序时，基于患者生活质量进行个性化考量，早期启动镭-223治疗可进一步提升患者获益。

镭223联合SBRT可显著延迟骨骼寡转移性前列腺癌患者ADT使用时间

寡转移前列腺癌（大部分研究将其定义为转移灶≤5个）被认为是一种处于临床局限期肿瘤和肿瘤广泛转移的中间“窗口期”，对于这部分患者，应用镭-223联合放疗是否能带来更好的获益，2024 ASCO GU上的一项研究为我们带来了有益提示。该项前瞻性研究⁶纳入了20例既往接受手术/放疗（未接受内分泌治疗）后出现骨转移的患者（骨转移≤5处），探索患者自接受镭-223+立体定向放射治疗（SBRT）是否可以延迟雄激素剥夺治疗（ADT）的时间，主要终点为≥20%的患者在治疗开始后的15个月内未使用ADT（FFAdt）。

结果显示，镭-223的治疗周期中位数为6个周期，6例患者因为疾病进展而治疗周期＜6个。15个月和24个月时的FFAdt分别为50.0%和40.0%（P＜0.001），中位无ADT生存期为15个月（图3）。PSA下降超过50%和90%的患者数分别为11例（55%）和5例（25%），有2例患者在2年时检测不到PSA（PSA＜0.01ng/ml）。在不良事件方面，2例患者发生3级骨相关事件（SRE，如骨折、疼痛），4例患者出现可能归因于镭-223的2+级事件（骨痛、疲劳、骨折、白细胞计数下降等）。

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图3 中位无ADT生存期为15个月

该项研究显示，对于未经激素治疗的骨骼寡转移前列腺癌患者（原发灶已控制），镭-223联合SBRT作为一线治疗方案可显著推迟ADT使用时间，并有效降低PSA至不可测水平，维持好的生活质量，且患者对这一方案的耐受性佳，为镭-223+SBRT的联合方案治疗骨转移提供了有效性和安全性数据。

小结

近年来，前列腺癌领域研究飞速发展，对前列腺癌治疗方案及策略的不断探索，推动着前列腺癌管理理念的转变与不断更新优化。相信随着医学技术的进步，不断创新药物的涌现，核素药物的使用以及医疗设备的改进，前列腺癌患者全程管理将更高效、更便利、更精准，治疗效果达到更佳。

参考文献

1. Matthew R S,et al.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1132-1142.
2. Fred Saad, et al. 2024 ESMO, Abs LBA68.
3. Nørgaard M, et al. J Urol，2010，184(1):162–167.
4. Silke Gillessen, et al. 2024 ESMO, Abs LBA1.
5. Vincenza Conteduca, et al. 2024 ESMO, Abs LBA71
6. Jonathan David Tward, et al. 2024 ASCO GU Abs 160

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