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联合抑制EGFR与PI3K治疗铂耐药头颈部鳞状细胞癌的潜力

2024年11月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对铂耐药头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗瓶颈，一项研究探索了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂联合治疗的效果^[1]。该研究显示，虽然铂耐药HNSCC对EGFR抑制剂及PI3K抑制剂单独治疗耐药，但二者联用显著抑制了细胞增殖并诱导了细胞凋亡，为临床联合治疗提供了理论依据。

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研究背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种发病率较高的恶性肿瘤，其主要发生于头颈部的口腔、咽部和喉部等部位。HNSCC的治疗策略因疾病分期和病变范围不同而异。对于早期HNSCC，手术或放疗通常能够取得良好的治疗效果。然而，对于晚期疾病，特别是复发性或转移性HNSCC，患者的预后普遍较差。尽管采用手术、放疗和化疗的综合治疗策略，晚期HNSCC患者的治疗效果仍然不尽理想，复发性和转移性病例的生存期通常不足一年。这一现状表明，目前对HNSCC的治疗方案存在显著的不足，特别是在应对耐药性方面，亟需新的治疗方法。

顺铂是治疗HNSCC的主要化疗药物之一，广泛用于复发性和转移性HNSCC。然而，尽管初期治疗可以取得较好的效果，大多数患者的肿瘤会随着治疗进展而产生耐药性。顺铂耐药性已成为HNSCC治疗失败的重要原因之一。这种耐药性可能与多种机制相关，包括肿瘤细胞对化疗诱导的DNA损伤修复能力增强以及关键信号通路的异常激活。因此，探索突破顺铂耐药的治疗策略是当前HNSCC研究的重要方向之一。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，在HNSCC的发生和发展中发挥着重要作用。EGFR的过度表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭和治疗耐药密切相关，因此，EGFR被认为是HNSCC的重要治疗靶点。针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）于2006年被FDA批准用于HNSCC治疗，特别是在与顺铂和放疗联合使用时展现了临床疗效。此外，针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）在非小细胞肺癌（NSCLC）中已被证明具有显著疗效，特别是在EGFR突变患者中。然而，这些药物在HNSCC中的临床试验结果却不尽如人意，患者的生存期并未显著延长。这一结果反映了HNSCC中EGFR相关耐药机制的复杂性。研究表明，EGFR下游的PI3K/Akt/mTOR信号通路是调控肿瘤细胞生长、增殖和抗凋亡的重要通路，而该通路的异常激活可能是EGFR抑制剂疗效受限的关键原因。

值得注意的是，PI3K/Akt/mTOR通路中常见的基因突变（如PIK3CA基因的扩增或PTEN基因的缺失）显著增加了通路的活性。这些基因改变在HNSCC中广泛存在，例如PIK3CA基因在34%的HPV阴性和56%的HPV阳性HNSCC患者中存在突变或扩增，而PTEN基因表达降低则在约30%的HNSCC中被发现。这些异常均可导致PI3K通路的持续激活，使得肿瘤细胞对EGFR抑制剂的治疗产生耐药性。

综合来看，HNSCC的高异质性和耐药性要求研究者寻找新的治疗策略，以进一步提高治疗效果并延长患者生存期。本研究的重点是探索EGFR与PI3K的联合靶向治疗，以期通过协同阻断关键信号通路，克服顺铂和EGFR抑制剂的耐药性，从而为HNSCC患者提供新的治疗方案。

研究方法

研究选用顺铂耐药的HNSCC细胞系，包括Cal27CP和SCC25CP。采用FDA批准的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，以及PI3K抑制剂BKM120，单独或联合处理细胞。通过蛋白质印迹（Western Blot）检测信号通路关键蛋白的磷酸化水平，MTS法评估细胞增殖，流式细胞术分析细胞凋亡率。

研究结果

铂耐药HNSCC细胞对EGFR抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和PI3K抑制剂BKM120的单独治疗表现出明显的耐药性。实验显示，这些细胞系在较高浓度的EGFR抑制剂处理下仍能保持较高的存活率，这表明单一靶向治疗不足以克服耐药性。

其次，当EGFR抑制剂与PI3K抑制剂BKM120联合使用时，细胞增殖显著受到抑制，且凋亡率明显提高。通过MTS实验发现，与单一药物相比，联合治疗展现出协同作用，显著降低了细胞活力（图1A和1B）。此外，克隆形成实验也验证了联合用药对肿瘤细胞增殖的抑制效果，联合治疗显著减少了耐药细胞形成克隆的能力（图1C和1D）。

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图1. EGFR抑制剂与BKM120联合治疗对细胞增殖的协同抑制作用

(A 和 B) 将铂耐药的HNSCC细胞系Cal27CP (A) 和SCC25CP (B) 用吉非替尼（10 μM）、不同浓度的BKM120或两者联合处理72小时后，通过MTS实验测量细胞增殖率。实验重复三次，结果具有代表性，并通过CalcuSyn软件计算药物协同指数（CI值）。(C 和 D) 通过克隆形成实验观察联合用药的效果，将Cal27CP (C) 和SCC25CP (D) 细胞用DMSO对照、吉非替尼、BKM120或两者联合处理10天后进行染色观察克隆形成情况。所有实验均重复三次。

此外，研究发现，EGFR抑制剂对PI3K/Akt/mTOR信号通路的调控效果存在显著差异。例如，在某些细胞系中，EGFR抑制剂仅部分抑制Akt和mTOR的磷酸化，而在另一些细胞中则可能引发Akt信号的上调（图2）。

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图2. EGFR抑制剂不同浓度对Akt和S6K磷酸化的差异性影响，以及其与BKM120联合治疗的效果

然而，当EGFR抑制剂与PI3K抑制剂联合使用时，无论细胞系的背景如何，Akt和mTOR通路的磷酸化均被完全抑制（图2和图3），这表明联合治疗能够有效阻断这一关键的信号通路。

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图3. EGFR抑制剂对Akt和S6K磷酸化的调控差异及其与BKM120联合治疗的效果

联合治疗还显著诱导了细胞的凋亡。通过流式细胞术分析显示，单用EGFR抑制剂或PI3K抑制剂只能引发少量细胞凋亡，而联合治疗显著增加了早期和晚期凋亡细胞的比例（图3A和3B；图4A和4B）。不同的HNSCC细胞系在凋亡诱导方面表现出一致的趋势，这进一步验证了联合用药在抗肿瘤作用上的优势。

总体而言，研究结果清晰地表明，EGFR抑制剂与PI3K抑制剂的联合使用能够克服单一药物的局限性，通过协同阻断信号通路和诱导凋亡，为铂耐药HNSCC的治疗提供了新的可能性。

研究讨论

本研究表明，EGFR与PI3K的联合靶向治疗在克服HNSCC耐药性方面具有明显优势。EGFR抑制剂在耐药性细胞中的疗效因PI3K/Akt通路的激活程度而异，这可能与基因突变（如PIK3CA扩增或PTEN缺失）相关。尽管本研究主要集中于体外细胞模型，未来需要通过动物模型进一步验证联合治疗的临床潜力。此外，研究表明BKM120可降低PD-L1表达，为未来与免疫疗法联合使用提供了新的可能性。

研究结论

联合EGFR抑制剂与PI3K抑制剂能够有效抑制铂耐药HNSCC的细胞增殖并诱导凋亡，为该领域的精准医疗提供了新的策略。然而，基于不同遗传背景的HNSCC细胞类型，对联合治疗效果的深入研究仍然是未来的关键方向。

参考文献

Liao J, Yang Z, Azarbarzin S, Cullen KJ, Dan H. Differential modulation of PI3K/Akt/mTOR activity by EGFR inhibitors: A rationale for co-targeting EGFR and PI3K in cisplatin-resistant HNSCC. Head & Neck. 2024;46(5):1126‐1135.

责任编辑：肿瘤资讯-kelly
排版编辑：肿瘤资讯-TJ