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【2024ASH抢先报】INCB057643用于复发或难治性骨髓纤维化及晚期髓系肿瘤患者：Ⅰ期研究中安全性与疗效究竟如何？

11月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。

11月5日，ASH官方网站公布了近8000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自佛罗里达州迈阿密大学Sylvester综合癌症中心的Justin M. Watts教授团队领衔开展了一项Ⅰ期研究（摘要号：Oral-658），探讨了溴结构域和额外末端（BET）抑制剂 INCB057643在复发或难治性骨髓纤维化（R/R MF）及其他晚期髓系肿瘤患者中的安全性和疗效。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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研究背景

BET蛋白属于表观遗传读码器，能够调控与血液系统恶性肿瘤病理生理相关的关键癌蛋白的表达。此前开展的一项1/2期临床试验中，对INCB057643进行了研究，无论是将其作为单药治疗，还是与JAK1/JAK2 抑制剂鲁索替尼（RUX）联合用药，在晚期MF患者身上都展现出了不错的耐受性以及令人鼓舞的临床效果。

研究方法

该研究为一项Ⅰ期、开放标签的3 + 3剂量递增 / 扩展研究（研究编号：NCT04279847）。该研究主要针对R/R MF、原发性血小板增多症（ET）、骨髓增生异常综合征（MDS）或 MDS / 骨髓增殖性肿瘤（MPN）重叠综合征的成年患者，以及对 RUX 反应欠佳的 MF 成年患者，对INCB057643的用药效果展开评估。具体评估方式如下：
1. 对于前面提到的几类成年患者，将INCB057643作为单药治疗（第1部分），用药剂量从4gm/qd逐步递增到12mg/qd。
2. 对于对RUX反应欠佳的MF成年患者，将INCB057643与RUX联合使用（第2部分），INCB057643起始剂量为4gm/qd，后续可递增至第1部分所确定的最大耐受剂量。

本研究设定的主要终点是考察药物的安全性与耐受性，具体包括是否会出现剂量限制性毒性（DLT）等情况。

研究结果

截至2024年3月29日，接受过至少1剂INCB057643治疗的患者情况如下：

患者分组及基本信息：
第1部分单药剂量递增阶段18例患者，中位年龄71岁（50~79岁）。
第1部分单药剂量扩展阶段10例患者，中位年龄68岁（50~79岁）。
第2部分联合治疗剂量递增阶段16例患者，中位年龄71岁（50~76岁），RUX中位剂量 22.4 mg/d（10.0~47.2 mg/d）。
总体上，MF患者37例（84.1%），MDS或MDS/MPN患者5例（11.4%），ET 患者2例（4.5%）。

治疗持续时间：
单药剂量递增队列中，INCB057643暴露中位时间195.5天（15~654天）。
单药剂量扩展队列中，为139.0天（14~183天）。
联合治疗剂量递增队列中，为194.0天（85~402天）。

不良事件情况：
最常见TEAE（>25.0%）：血小板减少症（59.1%）、恶心（29.5%）、贫血（27.3%）。
≥3级TEAE发生率61.4%，常见为血小板减少或计数下降（36.4%）、贫血（27.3%）。
严重TEAE发生率25.0%，有2例治疗相关严重TEAE，6例致治疗中断，无治疗相关致命事件。
单药治疗出现2例DLT（12mg，血小板减少症、高胆红素血症），联合治疗1 例（6mg，血小板减少症）。1例MDS/MPN患者发生急性髓系白血病转化，未发现明显心脏毒性信号。

疗效评估情况：
脾脏体积反应：可评估单药治疗MF患者中，3/16例接受任意剂量患者在第24周达到SVR35（≥10mg剂量的7例中有3例），13/19例接受任意剂量患者在治疗期间任一时间脾脏体积有改善。可评估联合治疗患者中，3/12例接受任意联合剂量患者在第24周达到SVR35，13/16例接受任意联合剂量患者在治疗期间任一时间脾脏体积有改善。
症状反应：可评估单药治疗患者中，5/14例接受任意剂量患者在第24周达到TSS50（≥10 毫克剂量的7例中有5例），12/19例接受任意剂量患者在治疗期间达到TSS50 最佳反应。可评估联合治疗患者中，6/11例接受任意联合剂量患者在第24周达到TSS50，10/15例接受任意剂量患者在治疗期间达到TSS50最佳反应。
贫血反应：19可评估单药治疗且基线时不依赖输血患者与14例可评估联合治疗且基线时不依赖输血患者中，各有3例患者出现贫血反应。6例可评估基线时依赖输血患者中，2例（均接受单药治疗）患者达到输血独立。

研究结论

该研究发现，INCB057643无论是作为单药治疗还是与RUX联合治疗，总体上患者对其耐受性都比较好，并且没有出现与治疗相关的致命事件。在接受单药治疗和联合治疗的患者身上，都观察到了在贫血、脾脏大小以及症状负担等方面的改善情况。目前，6mg和10mg单药治疗的剂量扩展工作仍在继续进行；联合治疗的剂量递增预计也将很快完成，相关数据将会在2024 ASH年会上进行展示。

参考文献

Justin M. Watts, et al. Safety and Efficacy of Bromodomain and Extra-Terminal Inhibitor INCB057643 in Patients with Relapsed or Refractory Myelofibrosis and Other Advanced Myeloid Neoplasms: A Phase 1 Study, Abs: 658.
https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper200925.html

责任编辑：肿瘤资讯-kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee